地表臭氧（O3）可在脑内诱发慢性氧化应激与脂质过氧化，增加神经退行性疾病风险。神经元与星形胶质细胞之间的脂质代谢偶联对脑健康至关重要，但其对O3诱导氧化应激的响应仍不明确。研究人员通过建立亚急性O3暴露小鼠模型（0.5或1.5 ppm，每日4小时，持续28天），发现暴露可导致小鼠学习记忆损伤，伴随神经元丢失、胶质细胞活化、神经炎症及脂质过氧化。O3生成的活性氧（ROS）导致星形胶质细胞内脂滴积聚；同时在神经元中，O3激活c-Jun氨基末端激酶（JNK）与固醇调节元件结合蛋白（SREBP），促进脂质合成。细胞在应对该应激过程中，O3干扰星形胶质细胞的肝X受体（LXR）/载脂蛋白E（APOE）/ATP结合盒转运蛋白A1（ABCA1）通路，降低神经元向星形胶质细胞的脂质转运效率。这种失衡——即星形胶质细胞转运机制无法代偿加速的神经元脂质合成——导致脂质解毒过程崩溃。同时，脂质降解相关基因表达受损加剧了O3诱导的脂毒性与神经元损伤。补充N-乙酰半胱氨酸（NAC）或胞磷胆碱钠（CDP）可缓解O3诱导的脂质代谢紊乱及学习记忆损伤。本研究揭示了神经元-星形胶质细胞脂质代谢偶联在O3神经毒性中的作用，为应对臭氧污染相关的神经退行性疾病提供了潜在干预思路。
研究背景方面，阿尔茨海默病（AD）已成为本世纪负担最重的疾病之一，流行病学证据显示空气污染物如颗粒物（PM）、二氧化氮（NO2）及臭氧（O3）均与其发病风险升高相关。台湾地区一项针对≥65岁人群的队列研究表明，10年间O3浓度每升高10.91 ppb，新发AD风险增加211%。既往研究证实，慢性O3暴露可通过氧化应激引发脑脂质过氧化、记忆损伤及神经退行性改变，抗氧化干预可部分缓解此类损伤。神经元与星形胶质细胞的脂质代谢偶联具有内在抗脂质过氧化潜能，星形胶质细胞可通过转运脂质 droplet（LD，脂滴）、清除神经毒性脂质维持脑稳态，但该偶联在O3暴露下的变化及其与认知损伤的关系尚未明确。本研究旨在阐明O3暴露致神经毒性的分子机制，并评估NAC与CDP的干预潜力。
关键技术方法方面，研究人员采用6周龄雌性C57BL/6J小鼠，依据物种间等效剂量换算设置0.5 ppm与1.5 ppm两种环境相关O3暴露浓度，进行28天全身暴露。行为学评估包括转棒实验、Y迷宫自发交替实验及Morris水迷宫（MWM）空间学习记忆测试。分子生物学分析涵盖免疫荧光染色、组织病理学观察、实时荧光定量PCR（qPCR）、蛋白质免疫印迹（Western blotting）、酶联免疫吸附实验（ELISA）及ATP水平检测，干预组于暴露后腹腔注射NAC或CDP。
研究结果部分，首先，O3暴露导致小鼠神经行为损伤、胶质细胞活化及神经元丢失。Morris水迷宫实验显示，暴露组小鼠逃避潜伏期延长、目标象限探索距离缩短且平台穿越次数减少，表明空间参考记忆受损；Y迷宫与转棒实验排除工作记忆与运动协调能力的干扰。组织学分析显示，暴露后小鼠皮质GFAP+星形胶质细胞与CD68+小胶质细胞显著增多，NeuN+神经元密度下降，且两周自然恢复期后认知损伤未缓解。
其次，O3暴露诱导星形胶质细胞内脂质积聚。透射电镜观察到皮质脂褐素沉积，BODIPY 493/503染色显示脂滴特异性富集于GFAP+星形胶质细胞而非神经元。皮质脂质过氧化产物4-羟基壬烯醛（4-HNE）水平升高，线粒体氧化磷酸化相关基因表达紊乱，抗氧化基因（Nrf2、Sod1、Sod3、Cat）下调，促炎因子（Il-1β、Il-6）上调。
第三，O3暴露通过ROS-JNK-SREBP通路增强神经元脂质合成。qPCR与Western blotting结果显示，脂质合成关键基因（Acc、Pap1、Gpat、Dgat1、Dgat2）及Jnk3、Srebp1、Srebp2表达上调，免疫荧光证实SREBP1主要富集于NeuN+神经元，提示神经元是脂质合成的主要场所。
第四，O3暴露通过LXR-α/β通路破坏脂质转运。qPCR显示Lxr-α/β及其下游靶基因Abca1、Apoe转录水平显著升高，但Western blotting检测其蛋白表达无相应增加，仅星形胶质细胞中ABCA1免疫荧光信号增强。血清与皮质氧甾醇（27-OHC、24-OHC）水平下降，提示O3通过氧甾醇依赖机制干扰LXR通路，损害脂质转运效率。
第五，NAC与CDP干预改善O3诱导的学习记忆损伤与脂质积聚。NAC处理显著降低JNK/SREBP通路激活，抑制脂质合成基因表达，减少皮质脂滴与4-HNE水平，恢复神经元密度并抑制胶质细胞活化。CDP处理则通过上调线粒体β氧化相关基因（Pgcx-1α、Nd5、Nd6）促进脂质降解，缩短逃避潜伏期并增加目标象限探索。
讨论与结论部分，研究人员指出O3神经毒性源于脂质合成增强与降解受阻的双重失衡，并通过干扰神经元-星形胶质细胞脂质代谢偶联实现。O3通过ROS激活神经元JNK/SREBP通路促进脂质合成，同时干扰LXR/APOE/ABCA1通路抑制星形胶质细胞脂质转运，导致脂毒性蓄积。星形胶质细胞内脂滴具有动态双重功能：短期应激下可缓冲脂毒性，长期暴露则转化为神经炎症与神经元死亡的病理放大器。NAC通过清除ROS抑制脂质合成，CDP通过促进脂质降解，均可有效缓解O3诱导的认知损伤，为高危人群防护提供了潜在策略。本研究首次系统阐明了O3通过神经元-星形胶质细胞脂质代谢偶联介导神经毒性的机制，发表于《Environment & Health》。
