背景：肌少症被提示可能是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的潜在危险因素，但二者之间的因果关系尚不明确。方法：研究人员开展了一项结合医院数据、人群调查与孟德尔随机化（MR）的多模态研究。共纳入2016至2025年间2384例急性阑尾炎患者，采用四肢骨骼肌质量指数（ASMI）作为肌少症标志物，以计算机断层扫描（CT）定义的NAFLD为结局，应用逻辑回归与SIMEX校正法进行分析。关联验证在美国国家健康与营养检查调查（NHANES，1999–2018）的21696名参与者中开展，使用美国脂肪肝指数（USFLI）与双重SIMEX校正法。最后，采用汇总水平全基因组关联研究（GWAS）数据开展两样本及多变量孟德尔随机化分析。结果：在医院数据与NHANES人群中，较高的肌肉质量均与较低的NAFLD风险一致相关，医院数据的比值比（OR）为0.16（95%置信区间[CI]：0.03–0.82，P=0.03），NHANES人群的OR为0.02（95%CI：0.01–0.04，P<0.001）。MR分析提示存在潜在的因果负向关联（OR=0.91，95%CI：0.84–0.99，P=0.01），且该关联独立于体质指数（BMI）、胆固醇与甘油三酯（OR=0.82，95%CI：0.72–0.94，P=0.003）。结论：多模态证据表明低肌肉质量是NAFLD的因果危险因素，维持或增加肌肉质量的干预措施可能降低NAFLD风险。
该研究由温州医科大学附属第一医院团队完成，相关成果发表于《Frontiers in Genetics》。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是全球最常见的慢性肝病，约影响25%的成人，可进展为肝硬化与肝细胞癌，并与肥胖、2型糖尿病、血脂异常及高血压等代谢合并症密切相关，带来沉重的临床与经济负担。尽管已知肌少症（以骨骼肌质量、力量及功能进行性丧失为特征）在晚期肝病患者中普遍存在且与不良预后相关，胰岛素耐药与慢性炎症被认为是二者的共同致病机制，但其因果关系尚未明确，且既往同族群研究结果并不一致。为填补这一空白，研究人员从临床观察、大样本人群验证到遗传学层面，系统探讨四肢骨骼肌质量与NAFLD的关联及其潜在因果性。
研究人员采用了三个互补的研究模块。第一模块基于温州医科大学附属第一医院胃肠外科2016至2025年收治并经术后病理确诊的急性阑尾炎住院患者队列（最终纳入2384例），排除严重消耗性疾病、恶性肿瘤、肝炎病毒感染等干扰因素，使用经中国人群验证的公式估算四肢骨骼肌质量（ASM）并标准化为四肢骨骼肌质量指数（ASMI），以腹部CT诊断NAFLD，结合限制性立方样条（RCS）与逻辑回归分析关联，并采用SIMEX法校正测量误差。第二模块基于美国国家健康与营养检查调查（NHANES，1999–2018）的21696名成人数据，排除过量饮酒与病毒性肝炎后，使用针对NHANES人群开发的公式估算ASM并计算ASMI，以美国脂肪肝指数（USFLI）≥30定义NAFLD，应用复杂抽样加权统计方法与双重SIMEX法校正双重测量误差。第三模块为遗传学分析，采用两样本与多变量孟德尔随机化（MR）设计，暴露数据为英国生物样本库来源的四肢瘦体重（ALM，作为ASM代理指标）GWAS汇总数据，结局数据为纳入8434例病例与770180例对照的NAFLD GWAS荟萃分析结果，并进一步校正BMI、总胆固醇与甘油三酯的影响，辅以MRlap法处理样本重叠偏倚。
研究结果分为三部分。第一部分为医院数据分析。纳入的2384例患者中410例经CT诊断为NAFLD，未调整模型未发现ASMI与NAFLD的显著关联，但在校正年龄、性别、BMI及代谢混杂因素后，较高ASMI与NAFLD风险显著降低相关（OR=0.16，95%CI：0.03–0.82，P=0.03），SIMEX校正后结果保持稳健。RCS曲线显示，在充分校正混杂因素后，ASMI与NAFLD风险呈线性负相关。第二部分为NHANES分析。在21696名参与者中，7468例被定义为NAFLD。无论是否校正人口学与代谢混杂因素，ASMI升高均与NAFLD风险下降显著相关，校正后OR为0.02（95%CI：0.01–0.04，P<0.001），双重SIMEX校正后仍保持一致趋势。加权RCS分析显示ASMI与NAFLD风险呈持续的非线性负相关。第三部分为孟德尔随机化分析。两样本MR结果显示，遗传预测的较高ALM与NAFLD风险降低相关（IVW法OR=0.91，95%CI：0.84–0.99，P=0.01），MR-PRESSO结果与之一致。多变量MR在校正BMI、总胆固醇与甘油三酯后，ALM对NAFLD的保护作用依然显著（OR=0.82，95%CI：0.72–0.94，P=0.003）。敏感性分析未发现水平多效性或单个SNP对结果的过度影响，反向MR未观察到NAFLD对肌肉质量的因果效应。
讨论部分指出，骨骼肌不仅是运动器官，也是分泌肌动蛋白类细胞因子（myokines）的内分泌器官，如鸢尾素（irisin）可促进白色脂肪棕色化与产热，并独立地与肝脏脂肪含量呈负相关；而肌抑素（myostatin）在肌少症进程中上调，可促进肝星状细胞表达促纤维化蛋白，这为肌肉质量与NAFLD的生物学关联提供了机制解释。研究同时强调，久坐行为与西方饮食模式等环境因素可通过减少肌肉量与能量消耗促进肥胖，而肥胖相关的脂肪因子谱改变可诱发胰岛素抵抗与系统性炎症，进一步推动NAFLD进展。本研究的重要发现在于，即使在遗传学层面校正了BMI等代谢因素后，肌肉质量仍表现出独立的保护作用，提示针对肌少症或肌少性肥胖患者的肌肉质量干预（如营养支持、减少久坐、运动处方）可能成为NAFLD防治的新策略。研究的优势在于多模态设计覆盖临床、人群与遗传层面，并应用SIMEX与MRlap等方法控制测量误差与样本重叠偏倚。局限性包括医院队列可能存在的选择偏倚、沿用NAFLD而非最新MASLD命名、NHANES中ASMI与USFLI存在部分指标重叠，以及MR分析缺乏东亚人群GWAS数据。
结论部分表明，该研究提供的多模态证据支持低肌肉质量是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的潜在因果危险因素，维持或提升肌肉质量的干预措施有望降低NAFLD发病风险，该发现为未来的临床实践与研究提供了新的方向与依据。
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