背景：INAVO120（NCT04191499）研究显示，与安慰剂联合 Palbociclib–Fulvestrant 相比，Inavolisib 联合 Palbociclib–Fulvestrant 显著改善了 PIK3CA 突变、激素受体阳性、HER2 阴性、内分泌耐药晚期乳腺癌患者的无进展生存期/总生存期。研究人员提供了对关键选定不良事件及其管理的综合分析。材料与方法：Inavolisib 给药方案为每个 28 天周期的第 1-28 天口服 9 mg，每日一次；Palbociclib 为每个 28 天周期的第 1-21 天口服 125 mg，每日一次；Fulvestrant 在第 1 个周期的第 1 天和第 15 天肌肉注射 500 mg，此后每约 28 天一次。支持性治疗按临床指征使用。评估的关键选定不良事件包括高血糖症、口腔炎/黏膜炎症、皮疹和腹泻，分级依据美国国家癌症研究所常见不良事件术语标准（NCI-CTCAE）v5.0。结果：数据截止日期为 2023 年 9 月 29 日；中位随访时间为 21.3 个月（范围 0-43.1；Inavolisib 组）和 21.5 个月（0.1-40.3；安慰剂组）。因高血糖症导致的 Inavolisib 剂量中断、减量及停药发生率分别为 27.2%、2.5% 和 0.6%；首次发生的中位时间为 7.0 天（范围 2.0-955.0）。二甲双胍是最常用的降糖药。糖尿病前期人群中无患者因高血糖症停用 Inavolisib。因皮疹导致的 Inavolisib 剂量中断、减量及停药发生率分别为 1.2%、0.6% 和 0%；首次发生的中位时间为 29.0 天（范围 1.0-952.0）。最常用药物为外用氢化可的松。因口腔炎/黏膜炎症导致的 Inavolisib 剂量中断、减量及停药发生率分别为 9.9%、3.7% 和 0.6%；首次发生的中位时间为 13.0 天（范围 1.0-610.0）。最常用药物为地塞米松漱口水。因腹泻导致的 Inavolisib 剂量中断、减量及停药发生率分别为 6.8%、1.2% 和 0%；首次发生的中位时间为 13.0 天（范围 1.0-610.0）。最常用药物为洛哌丁胺。各地区和年龄段的数据大体相当。Inavolisib 的安全性特征与长期治疗人群一致。结论：本分析表明，Inavolisib 联合 Palbociclib–Fulvestrant 具有总体一致、可控且耐受性良好的安全性特征。关键选定的不良事件通常是可逆的，并通过伴随用药和剂量调整得到控制。
**INAVO120 试验安全性深度解读：Inavolisib 联合方案的耐受性与不良事件管理策略**
**研究背景与意义**
在激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体 2 阴性（HER2-）的晚期乳腺癌治疗领域，磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）通路抑制剂的开发一直备受关注，尤其是针对携带 PIK3CA 突变的患者群体。尽管该类药物显示出显著的疗效潜力，但其伴随的不良事件（AEs），特别是高血糖症、皮疹和胃肠道反应，往往限制了药物的临床应用和患者的依从性。此前，INAVO120 III 期随机临床试验已证实，相较于安慰剂联合 Palbociclib（一种细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 抑制剂，CDK4/6i）和 Fulvestrant（一种雌激素受体拮抗剂），Inavolisib（一种强效、高选择性的α型 PI3K 抑制剂，同时促进突变型 p110α降解）联合上述方案能显著延长患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。然而，为了优化临床实践，深入理解该联合方案的具体安全性特征、不良事件的发生规律以及有效的管理策略至关重要。基于此，研究人员在《ESMO Open》上发表了这项针对 INAVO120 试验的综合安全性分析报告，旨在通过详细的数据剖析，为临床医生提供关于关键不良事件监测、预防及处理的循证依据，从而在保证疗效的同时最大化患者的治疗获益。
**研究方法概述**
本研究基于 INAVO120（NCT04191499）随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验数据。研究纳入了来自 28 个国家的前绝经、围绝经及后绝经女性和男性患者，这些患者确诊为 PIK3CA 突变、HR+、HER2-、内分泌耐药的晚期乳腺癌，且符合特定的代谢指标要求（如空腹血糖<126 mg/dL，糖化血红蛋白 HbA1c<6.0%）。患者按 1:1 比例随机分配至 Inavolisib 组或安慰剂组，均联合 Palbociclib 和 Fulvestrant 治疗。安全性分析集（SAS）包含所有接受至少一剂研究药物的患者。研究人员依据 NCI-CTCAE v5.0 标准对不良事件进行分级，重点分析了高血糖症、口腔炎/黏膜炎症、皮疹和腹泻这四种关键不良事件的发生率、严重程度、 onset 时间、持续时间、导致剂量调整的情况以及相应的管理措施（包括伴随用药和剂量修改）。此外，研究还按地理区域和年龄进行了亚组分析，并评估了长期治疗（≥1 年）人群的安全性。
**研究结果**
**总体安全性特征**
数据显示，Inavolisib 组绝大多数患者（98.8%）发生了至少一次不良事件，最常见的包括中性粒细胞减少、高血糖症、腹泻、中性粒细胞计数降低、贫血和口腔炎。3-4 级不良事件在两组中均较常见，主要驱动因素为血液学毒性（如中性粒细胞减少），这与 CDK4/6 抑制剂的已知毒性特征一致。严重不良事件（SAEs）在 Inavolisib 组的发生率为 24.1%，略高于安慰剂组，但未发现单一偏好术语在两组间存在≥2%的显著差异。值得注意的是，因不良事件导致的治疗中断率较低，Inavolisib 因不良事件停药的比例仅为 6.2%，表明该方案整体具有良好的耐受性。
**关键选定不良事件分析**
* **高血糖症（Hyperglycaemia）**
这是 Inavolisib 组最受关注的非血液学毒性，发生率为 58.6%，但绝大多数为 1-2 级，3 级事件仅占 5.6%，无 4-5 级事件报告。研究发现，高血糖症多在治疗早期（中位 onset 时间 7.0 天）出现，且具有可逆性。对于基线存在风险因素（如空腹血糖≥100 mg/dL、HbA1c≥5.7% 或体重指数 BMI≥30 kg/m²）的患者，发生率相对较高，但即便是糖尿病前期人群，也无人因此停药。管理策略方面，二甲双胍是最主要的干预手段，仅在少数情况下需要短期使用胰岛素。通过及时的剂量中断和降糖治疗，绝大多数患者的血糖水平得以迅速控制并恢复。
* **皮疹（Rash）**
Inavolisib 组皮疹发生率为 25.3%，均为非严重事件，且无 3-5 级病例。皮疹多为 1 级，中位 onset 时间为 29.0 天。由于 Inavolisib 具有高α选择性，其皮疹发生率及严重程度低于其他非选择性 PI3K 抑制剂。大多数皮疹通过局部外用氢化可的松等药物即可有效控制，极少需要剂量调整或停药。
* **口腔炎/黏膜炎症（Stomatitis/Mucosal Inflammation）**
该事件在 Inavolisib 组的发生率为 51.2%，主要为 1-2 级，3 级事件占 5.6%。中位 onset 时间为 13.0 天。研究表明，预防性使用不含酒精的地塞米松漱口水（参考 SWISH 研究方案）是有效的管理策略，这也是该组最常用的伴随治疗方法。绝大多数事件可通过局部治疗和必要的剂量调整得到缓解，不影响长期治疗。
* **腹泻（Diarrhoea）**
腹泻发生率为 48.1%，多为 1-2 级，3 级事件罕见（3.7%），无结肠炎报告。中位 onset 时间为 15.0 天，持续时间较短（中位 5.0 天）。洛哌丁胺是首选的对症治疗药物，无需升级至类固醇或阿片类药物治疗。该事件很少导致治疗中断。
**亚组与长期安全性**
按地理区域和年龄分层的亚组分析显示，虽然某些不良事件（如亚洲地区的高血糖和口腔炎、北美/西欧地区的腹泻）在数值上存在差异，但整体安全性特征在各亚组间保持一致，未发现新的安全信号。在长期治疗（≥1 年）的患者队列中，新发不良事件的发生率并未显著增加，且无因不良事件导致的长期治疗停药，证实了该方案在长期使用中的可持续性和安全性。
**讨论与结论**
综上所述，INAVO120 试验的安全性分析证实，Inavolisib 联合 Palbociclib 和 Fulvestrant 治疗 PIK3CA 突变、HR+、HER2-晚期乳腺癌具有可控且耐受性良好的安全性特征。关键不良事件（高血糖症、皮疹、口腔炎、腹泻）主要表现为早发性、低级别和非严重性，且大多可通过标准化的支持治疗（如二甲双胍、局部激素、止泻药）和灵活的剂量调整策略得到有效管理。这些事件通常是可逆的，未对药物的相对剂量强度造成显著影响，也未导致高比例的停药。研究人员强调，早期频繁监测（特别是血糖）、遵循既定的管理指南以及积极的预防措辞（如预防性漱口）是确保患者能够持续从该高效治疗方案中获益的关键。该研究结果为临床医生优化 Inavolisib 联合方案的不良事件管理提供了坚实的实证基础，有助于进一步改善患者的治疗体验和生活质量。
