背景：环境内分泌干扰化学物质（environmental endocrine-disrupting chemicals, EDCs）被认为参与激素相关性致癌过程，但其与子宫内膜癌风险的关联尚未明确。本研究旨在系统评估多类EDCs与子宫内膜癌发病风险之间的关系。方法：检索PubMed、Web of Science、EMBASE及Cochrane Library数据库中截至2025年11月30日发表的相关研究，纳入评估EDCs暴露与子宫内膜癌风险关联的研究。在可获得足够数据的前提下，采用随机效应模型对镉（cadmium）与多氯联苯（polychlorinated biphenyls, PCBs）进行荟萃分析，并开展亚组分析与敏感性分析；对全氟及多氟烷基物质（per- and polyfluoroalkyl substances, PFAS）、邻苯二甲酸酯（phthalates）及双酚类（bisphenols）的证据则通过结构化叙述性综述进行汇总。所有统计分析均使用Stata 18.0软件完成。结果：共纳入14项研究。荟萃分析显示，较高水平的镉暴露与子宫内膜癌风险升高相关（RR = 1.22，95% CI：1.01–1.47），研究间存在显著异质性（I2= 72.17%）。亚组分析提示，膳食镉暴露组及接受激素治疗的女性中该关联无统计学意义，而在绝经后女性中观察到边缘正向关联（RR = 1.27，95% CI：0.99–1.64）。PCBs暴露与子宫内膜癌风险无显著关联（RR = 1.11，95% CI：0.79–1.56），且异质性较低（I2= 0.0%）；按PCBs功能分类（雌激素型与酶诱导型）进行的病例对照研究与亚组分析结果一致，均未发现显著关联。由于可用研究数量有限，PFAS、邻苯二甲酸酯及双酚类未进行定量合并分析。结论：现有证据表明镉暴露可能与子宫内膜癌存在潜在联系，但显著异质性提示需谨慎解读；PCBs未表现出一致性关联；PFAS、邻苯二甲酸酯及双酚类等新兴EDCs的证据仍有限且处于探索阶段。未来需要设计更严谨的前瞻性研究，完善暴露评估并规范混杂因素控制，以进一步明确上述关联。
1 引言
子宫内膜癌是常见的妇科恶性肿瘤，发病率呈持续上升趋势。其发病机制复杂，已知危险因素包括肥胖、代谢综合征、激素暴露等，同时也受环境影响。随着工业化进程与生活方式改变，人群化学暴露的种类与水平不断上升，环境内分泌干扰物（EDCs）逐渐成为妇科肿瘤研究的焦点。EDCs可干扰激素合成、分泌、转运与代谢，进而改变雌激素信号通路。鉴于子宫内膜组织对激素波动高度敏感，EDCs暴露可能参与子宫内膜癌的发生发展。EDCs来源广泛，涵盖工业排放、农业活动、塑料制品、持久性有机污染物及重金属等。镉作为一种可在环境与生物体内长期蓄积的重金属，被认为具有拟雌激素特性，可能是潜在的致癌物。多氯联苯（PCBs）作为代表性持久性有机污染物，可通过调节雌激素受体、氧化应激及免疫调控等途径促进肿瘤发生。此外，全氟及多氟烷基物质（PFAS）、邻苯二甲酸酯及双酚类等新兴EDCs在人群血液与尿液中检出率较高，可能通过扰乱雌激素代谢、影响子宫内膜增殖与炎症过程而增加癌症风险。尽管相关研究数量不断增加，但结果并不一致，暴露评估方法、研究设计、样本量及统计模型的差异限制了证据的可比性与强度。因此，系统整合现有流行病学证据对于阐明EDCs与子宫内膜癌风险的关系至关重要。本研究在系统评价基础上，对镉与PCBs进行定量荟萃分析，对尚不适合定量合成的PFAS、邻苯二甲酸酯及双酚类则采用结构化叙述性综述，以评估不同EDCs的证据强度与不确定性，为未来研究与环境健康决策提供依据。
2 材料与方法
本研究遵循PRISMA指南，并在PROSPERO平台注册。数据来源包括PubMed、EMBASE、Web of Science及Cochrane Library，检索时限截至2025年11月30日。研究选择由两名研究者独立完成，纳入标准为研究对象为人类且明确报告子宫内膜癌发病或诊断情况；评估镉、PCBs、PFAS、邻苯二甲酸酯及双酚类中任意一类EDCs暴露；研究类型为队列研究、病例对照研究或巢式病例对照研究；暴露评估基于生物样本测量（血清、血浆或尿液）或明确的环境/职业暴露；报告比值比（OR）、相对危险度（RR）、发病率比（IRR）或风险比（HR）及95%置信区间（CI），或可提供用于定量合成的数据。排除标准包括动物实验、体外机制研究、综述、会议摘要、病例报告、评论类文章；未单独报告子宫内膜癌结局或与其它癌症混合而无法提取数据的文献；仅报告混合暴露而未区分单一化学物的研究；重复发表的文献仅保留样本量最大或信息最完整者。数据提取由两名研究者独立进行，分歧通过讨论或由第三位研究者裁定解决。提取内容包括作者、发表年份、国家、研究设计、绝经状态、生物样本类型、暴露类别、样本量、效应估计值及其95% CI、主要混杂因素调整情况等。方法学质量采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale）评估，总分0–9分，≥7分为高质量，5–6分为中等质量，<5分为低质量。数据分析方面，当至少三项研究提供可比的效应估计值时，采用随机效应模型（限制最大似然法，REML）合并镉与PCBs的效应量，所有效应估计值在对数转换后以自然对数相对风险（lnRR）表示，标准误按公式计算。研究间异质性采用I2统计量评估，并基于暴露评估方式、研究设计及绝经状态进行亚组分析。若异质性不显著（I2< 50%且p > 0.1），同时报告固定效应模型结果以检验稳健性。因纳入研究数量有限，未评估发表偏倚。
3 结果
文献检索共识别记录6900条，去重后剩余1977条进入初筛，经题目与摘要筛选后保留96篇全文评估，最终纳入14项研究。其中，1项研究PFAS，2项研究邻苯二甲酸酯，2项研究双酚类，4项研究PCBs，6项研究镉暴露。研究质量评分范围为4–9分，包含5项队列研究与9项病例对照研究。PCBs暴露与子宫内膜癌风险的荟萃分析结果显示，总体关联无统计学意义（RR = 1.11，95% CI：0.79–1.56），异质性极低（I2= 0.0%，p = 0.55）。仅纳入病例对照研究的亚组合并结果同样不显著（RR = 1.04，95% CI：0.66–1.63），按功能分类分析的雌激素型PCBs与酶诱导型PCBs亦未发现显著关联。镉暴露的总体合并效应显示高风险关联（RR = 1.22，95% CI：1.01–1.47），但存在显著异质性（I2= 72.17%，p = 0.04）。在限定为膳食镉暴露的4项队列研究中，关联无统计学意义（RR = 1.11，95% CI：0.85–1.45），异质性为中等（I2= 54.31%）；绝经后女性亚组中观察到边缘正向关联（RR = 1.27，95% CI：0.99–1.64），而激素治疗使用者亚组中无显著关联（RR = 0.91，95% CI：0.59–1.42）。敏感性分析采用逐一剔除研究法，结果显示PCBs与镉的合并效应方向与数值变化幅度较小，整体结果较为稳健。PFAS、邻苯二甲酸酯及双酚类因研究数量少且暴露评估方法差异大，未进行定量合并，仅作叙述性总结。现有证据尚不足以确立这三类化合物与子宫内膜癌风险之间的明确关系，未来需开展更大样本、重复测量暴露并结合机制探讨的前瞻性研究。
4 讨论
EDCs与子宫内膜癌的证据图谱显示，镉存在正向关联信号，PCBs未见显著关联，PFAS、邻苯二甲酸酯及双酚类证据尚不确定。PCBs未表现出显著关联的原因可能包括不同同系物在体内生物学活性差异相互抵消、人群普遍暴露水平较低、混杂因素未被完全控制以及观察性设计的局限性。镉的拟雌激素特性可通过激活雌激素受体、调控基因转录及干扰激素代谢，促进雌激素相关肿瘤的发生。暴露评估方法的差异（膳食问卷与生物样本测量）可能影响异质性与效应估计。绝经后女性因内源性雌激素水平下降，外源性拟雌激素化学物的相对生物学效应可能更为明显；而激素治疗可能掩盖或修饰镉的效应。新兴EDCs方面，现有研究多采用单次血或尿样测量，难以反映长期累积暴露，且缺乏混合暴露交互作用的系统评估。机制研究表明，EDCs可通过扰乱雌激素信号通路、诱发代谢紊乱（肥胖、胰岛素抵抗）、增强氧化应激与慢性炎症、调控肿瘤免疫微环境等多条途径，促进子宫内膜细胞异常增殖、凋亡失调及免疫逃逸，从而增加子宫内膜癌风险。
5 局限性
本研究存在若干局限。首先，镉与PCBs的荟萃分析纳入研究数量有限，且镉相关分析异质性显著，可能源于暴露评估方法、人群特征及混杂控制的差异。其次，PFAS、邻苯二甲酸酯及双酚类的研究稀缺，多数依赖单次生物样本测量，无法准确反映长期或累积暴露，且缺乏对多种EDCs混合效应的系统评估。第三，大部分纳入研究为观察性设计，残余混杂与选择偏倚不可避免，因果推断受限。第四，暴露评估手段不一，部分研究使用膳食问卷而非生物监测，可能导致暴露错分。最后，研究结果外推性有限，尚不能确立因果关系。
6 结论
本系统评价与荟萃分析表明，不同EDCs与子宫内膜癌风险的关联存在显著差异。镉暴露显示出风险升高的流行病学信号，但在不同暴露来源与人群中并不一致；PCBs暴露则未表现出显著关联，有助于澄清既往研究的不一致结果。PFAS、邻苯二甲酸酯及双酚类等新兴EDCs的证据仍有限，需进一步通过前瞻性研究验证其在子宫内膜癌发生中的作用。从临床与公共卫生角度看，EDCs作为潜在可改变的危险因素，减少相关暴露或可成为子宫内膜癌预防的补充策略，尤其适用于已存在激素与代谢高危因素的女性群体。
