SLFN5通过其N端的Schlafen核心结构域抑制I型干扰素反应，并促进胶质母细胞瘤的发生

摘要

Schlafen 5 (SLFN5) 是 I 型干扰素 (IFN-I) 信号传导和肿瘤发生的重要调节因子，但其生物活性的结构基础仍不清楚。在本研究中，我们分析了 SLFN5 的功能域，并发现其 N 端的 Schlafen 核心域在 IFN 刺激的基因 (ISG) 表达和胶质母细胞瘤增殖中起着关键作用，这一作用独立于 SWAVDL 动机和 C 端的 Walker A/B 动机。核心域内的部分缺失或锌指结构附近两个精氨酸残基 (R271E/R326E) 的替换会破坏其与染色质的结合，导致 SLFN5 的功能丧失，包括对免疫检查点基因（如 PD-L1 和 PD-L2）的抑制作用减弱。相比之下，C 端的 ATPase/helicase 活性对于转录抑制和肿瘤促进功能并非必需。人类和小鼠 SLFN5 的结构比较显示它们具有保守的架构，实验证据表明小鼠 SLFN5 是人类 SLFN5 的功能性同源物。这些发现表明 SLFN5 通过抑制 IFN-I 反应来调控恶性胶质母细胞瘤的生长，对未来免疫疗法的发展具有重要意义。