Hypo-FLAME 3.0试验中肿瘤分割和治疗计划的自动化前瞻性质量保证

乔斯特·苏雷瓦德（Joost Surewaard）|鲁本·博斯查特（Ruben Bosschaert）|赫伯特·比姆斯特（Herbert Beemster）|巴斯·希帕安博德（Bas Schipaanboord）|马蒂斯·G·达森（Mathijs G. Dassen）|奥斯曼·阿克达格（Osman Akdag）|巴里·杜德曼（Barry Doodeman）|冯斯·范登伯格（Fons van den Bergh）|玛蒂娜·昆泽-布什（Martina Kunze-Busch）|罗宾·德罗弗（Robin De Roover）|塞德里克·德拉乌兰斯（Cédric Draulans）|卡琳·豪斯特曼斯（Karin Haustermans）|丹尼·舒林（Danny Schuring）|亨德里克·皮尔斯马（Hendrik Piersma）|安斯·佩尔格里姆斯（Ans Pelgrims）|安·科尔蒙特（Ann Coelmont）|乔治亚娜·斯托伊安（Georgiana Stoian）|汉斯·C·J·德布尔（Hans C.J. de Boer）|肯尼·吉恩斯（Kenny Geens）|萨拉·波埃塔（Sara Poeta）|乌尔克·A·范德海德（Uulke A. van der Heide）

荷兰癌症研究所放射肿瘤科，阿姆斯特丹，荷兰

摘要

背景与目的

在前列腺癌放疗中，使用等毒性聚焦增强技术（iso-toxic focal boosting）可提高无病生存率，但由于肿瘤分割的变异性和非传统的治疗计划制定方法，这一技术面临诸多挑战。本研究的目的是开发一种自动化系统，用于在临床试验环境中对肿瘤分割和治疗计划进行前瞻性质量保证（QA），并将其应用于多中心hypo-FLAME 3.0试验（NCT05705921）的相关研究组中，该试验专注于等毒性聚焦增强技术。

材料与方法

我们开发了一种自动化QA系统，用于处理来自参与中心的数据，应用肿瘤分割评估模型和治疗计划评估模型，并生成报告以供集中审查。肿瘤分割通过从MRI扫描中生成肿瘤概率图的模型来进行评估；聚焦增强的质量则通过基于解剖特征的模型来预测每个肿瘤可实现的接近最小剂量来进行评估。

结果

该QA系统被应用于2023年6月至2025年7月期间参与hypo-FLAME 3.0试验研究组的134名患者。这些患者来自荷兰和比利时的11个中心。其中134例中有3例被建议重新分割肿瘤，10例需要重新制定治疗计划。对于分割评估，我们在77%的案例中在12个工作小时内给予了回应；对于治疗计划评估，这一比例达到了81%。

结论

我们开发了一种适用于临床试验环境的前瞻性QA系统，并将其应用于hypo-FLAME 3.0试验所有患者的研究组中。

引言

在前列腺癌放疗中，对前列腺内病变区域施加等毒性聚焦增强技术可提高中高风险前列腺癌（PCa）患者的生化无病生存率（bDFS），且不会显著增加毒性或恶化患者的生活质量[1]、[2]。然而，这种技术存在两个限制其广泛应用的挑战：首先，多参数MRI下的肿瘤分割存在较大的观察者间差异[3]、[4]，这些差异可能导致患者的临床结果不同[5]；其次，在靠近风险器官的情况下，实现足够高的增强剂量颇具挑战性，这在一定程度上取决于治疗计划者的经验。早期对FLAME队列的分析也显示，临床计划往往无法达到对肿瘤总体积（GTV）的最佳接近最小剂量（D98%）[6]。然而，对部分病例的重新规划表明实际上可以实现更高的剂量。因此，在一个涉及众多参与机构且这些机构在聚焦增强技术方面经验各异的前瞻性多中心试验中，对这些方面进行集中式的前瞻性个案审查是非常有价值的。

为了确保放疗治疗准备的质量，通常要求进行试验前质量保证（QA）。典型的形式包括：资格认证、设施问卷调查、基于基准病例的治疗计划/分割评估，或对有限数量患者进行完整模拟运行[7]、[8]。在对42项随机对照放疗试验的系统评价中，69%的试验将某种形式的QA作为试验方案的一部分；而50%的试验公布了方案偏离的结果[9]。最近的一项失效模式与效应分析（FMEA）表明，治疗前分割和治疗前计划的失败对患者构成高风险[10]。为应对这些失败，可以采用试验中的QA方法，如个案审查、患者治疗记录审查或病例报告表审查[7]。然而，对所有病例进行前瞻性个案审查通常被认为是不可行的，尤其是在多中心临床试验中，因为这既耗时又耗资源，可能会大幅延迟治疗的开始。为了实现对所有患者的前瞻性个案审查，相应的审查系统必须易于所有参与机构使用，并且能够快速给出反馈。为此，这种用于试验中的前瞻性QA系统需要高度自动化。

本工作的首要目标是开发一种适用于临床试验环境的前瞻性QA系统。当参与中心上传新病例时，该系统会自动启动。随后，系统会自动评估分割和计划的质量，这些质量是治疗的关键方面。该QA系统需要能够适应不同类型扫描仪产生的图像差异、不同的治疗计划系统，以及解剖结构命名上的差异和不一致性。

第二个目标是将该QA系统应用于多中心hypo-FLAME 3.0试验（NCT05705921，ClinicalTrials.gov）研究组中的所有患者，并报告2年研究期间的发现。

章节摘录

hypo-FLAME 3.0试验

hypo-FLAME 3.0试验（ClinicalTrials.gov NCT05705921）是一项前瞻性、多中心的III期前列腺癌放疗试验，在荷兰和比利时的11家医院进行。该试验比较了两种治疗方案：一种是每周分5次给予35 Gy的全腺体SBRT，同时进行最多50 Gy的等毒性聚焦增强；另一种是当前的标准方案，即每周分20次给予62 Gy，每次3.1 Gy。

结果

我们对2023年6月6日至2025年7月9日期间参与多中心hypo-FLAME 3.0试验研究组的所有患者进行了前瞻性个案审查。这些患者来自荷兰和比利时的11个中心，其中134名患者中有42人在审查中心接受治疗，92人在其他外部中心接受治疗。

导致自动化流程中断的错误主要是数据请求文件中的问题以及命名错误。

讨论

在许多情况下，临床试验中的质量保证（QA）程序仍然有限，通常仅涉及初步的认证阶段或对首批患者的审查。自动化QA程序有助于提高其应用范围。为解决在临床试验中建立更全面QA程序的需求，我们对hypo-FLAME 3.0试验研究组中的134名患者进行了自动化、前瞻性的个案审查。

我们能够在12小时内对来自外部机构的请求作出回应。

CRediT作者贡献声明

乔斯特·苏雷瓦德（Joost Surewaard）：撰写——初稿撰写、可视化、验证、软件开发、项目管理、方法学研究、数据分析、数据整理、概念构思。鲁本·博斯查特（Ruben Bosschaert）：撰写——审阅与编辑、可视化、验证、软件开发、方法学研究、数据分析、数据整理、概念构思。赫伯特·比姆斯特（Herbert Beemster）：软件开发、研究工作、概念构思。巴斯·希帕安博德（Bas Schipaanboord）：撰写——审阅与编辑、软件开发、数据分析。

资金支持

本研究得到了荷兰癌症协会的支持（资助编号：13856和14338）。

利益冲突声明

作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益和个人关系：UAH和TJ：荷兰癌症研究所的放射肿瘤科从Elekta AB和Philips Healthcare获得了研究资金；FJP：荷兰癌症研究所的放射肿瘤科从Amgen和Astella获得了酬金；MKB的直系亲属在Elekta AB工作。其余作者均声明无相关利益冲突。