谭凯|庄伟志|王宁|郭震|王成明|周从英
济南大学化学与材料科学学院，广州510632，中国
**摘要**
碳烯介导的C(sp2)–H官能化已成为一种强大的工具，能够实现温和、原子经济且高度选择性的碳-碳（CC）键形成。本文综述了该领域从2019年至2025年的最新进展，按三种底物类别（芳烃、杂芳烃和烯烃）进行分类。我们重点介绍了多种催化体系（Rh、Ru、Cu、Fe、Au、硼烷和可见光光催化）、多样化的碳烯前体以及改进的反应机理路径——打破了传统的协同插入范式，包括氧化氢迁移、自由基-自由基偶联和质子转移驱动的形式插入。我们还强调了通过导向基团、催化剂/配体设计及反应环境调控来实现选择性控制的方法，以及这些反应在构建药物优先骨架（如吡啶[1,2-a]吲哚、氮杂咕喃类化合物）、修饰功能性发色团（BODIPYs、氮杂螺环化合物）和合成对映体富集结构（轴手性联芳烃、硼立体异构BODIPYs）方面的实际应用。碳烯介导的C(sp2)–H官能化已发展成为一个稳健且多功能的平台，具有广泛的底物适用性，通过精确的选择性和多样的反应性重塑了药物、农用化学品和功能材料的合成策略。
**引言**
直接C(sp2)–H官能化已成为现代合成有机化学中的关键研究前沿和核心技术，因其具有原子经济性和步骤经济性的固有优势，能够从简单的、未官能化的原料直接构建复杂的分子骨架[1]、[2]。sp2杂化的CH键广泛存在于芳烃、杂芳烃和烯烃的骨架中，这些化合物是药物、农用化学品、天然产物和先进功能材料的基本构建块[3]、[4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]、[10]、[11]。因此，开发高效且选择性的C(sp2)–H官能化方法对于简化合成路线、实现高价值分子的后期结构多样化以及加速新药物和功能材料的发现与开发具有重要意义。
经典的C(sp2)–H活化策略包括过渡金属催化的预官能化底物交叉偶联反应[12]、[13]、自由基介导的CH官能化[14]、[15]、[16]、[17]以及传统的亲电芳香取代（EAS）[18]、[19]、[20]。尽管这些方法在合成化学中得到广泛应用，但它们存在一些局限性，如需要底物预官能化、反应条件苛刻、底物范围有限以及难以控制化学选择性、区域选择性和立体选择性。
在过去几十年中，碳烯介导的C(sp2)–H官能化迅速发展成为一种强大且多功能的平台，用于应对上述挑战[21]、[22]、[23]、[24]、[25]、[26]、[27]、[28]、[29]、[30]、[31]、[32]、[33]、[34]、[35]。该方法通过金属-碳烯或自由碳烯中间体（由多种碳烯前体原位生成）与C(sp2)–H键的反应实现直接CC键的形成，并展现出相较于经典策略的显著优势：反应通常在温和条件下进行，无需底物预官能化；可以使用多种过渡金属催化剂（包括贵金属如Rh、Ru、Au、Ag和地球丰富的金属如Cu、Fe、Cr），甚至无金属催化体系，且催化活性和选择性可调；碳烯前体的模块化（如重氮化合物、碘鎓酰亚胺、Cr(0)费歇尔碳烯复合物、硅基甲酰胺潜伏碳烯前体）为不同C(sp2)–H键位点的官能化提供了丰富的反应性。因此，这些合成平台已扩展到广泛的底物范围，从简单的苯和苯胺到吲哚和其他杂芳烃，以及传统上容易发生环丙烷化的乙烯基C(sp2)–H键。
随着对碳烯化学和催化系统设计的深入探索，碳烯介导的C(sp2)–H官能化在反应机理、选择性控制和实际应用方面取得了显著进展。该领域已超越了传统的协同碳烯插入范式，发展出多种反应机理，包括金属引导的CH活化/迁移插入、早期过渡金属参与的氧化氢迁移、光催化自由基-自由基偶联以及质子转移驱动的形式C(sp2)–H插入。同时，通过合理设计导向基团、手性催化剂/配体和反应环境，实现了精确的选择性控制，从而实现了化学选择性、区域选择性和立体选择性（对映选择性及非对映选择性）的C(sp2)–H官能化。这些进展使碳烯介导的C(sp2)–H官能化成为合成药物优先骨架、功能性发色团的后期修饰以及构建对映体富集分子结构的有效工具，在药物、农用化学品和材料化学领域展现出巨大的应用潜力。
**综述**
本文系统总结了2019年至2025年间碳烯介导的C(sp2)–H官能化的最新研究进展，按三大底物类别（芳烃、杂芳烃和烯烃）进行组织。对于每种底物类别，我们重点介绍了所使用的多种催化体系和碳烯前体，详细阐述了特征反应机理和机制创新，并强调了选择性控制的关键策略及其在后期分子官能化中的实际应用。通过梳理该领域的发展轨迹和研究热点，本文旨在为合成有机化学研究人员提供全面而深入的参考，并激发新的碳烯介导C(sp2)–H官能化催化体系和反应方法的设计，进一步推动其在相关领域的开发和应用。
与主要关注经典协同碳烯插入和传统贵金属催化的以往综述不同，本文专门聚焦2019年至2025年间碳烯介导的C(sp2)–H官能化的变革性进展。本文特别强调了新兴的可持续催化体系，包括地球丰富的铁和铜复合物、无金属硼烷催化剂以及可见光驱动的光化学平台。此外，本文还介绍了新型的非经典反应机理路径，如氧化氢迁移、光催化自由基-自由基偶联和质子转移驱动的形式插入，以及结构复杂分子的后期官能化（包括BODIPYs、氮杂螺环化合物和类药物骨架）。同时，通过对不同催化体系的反应性和选择性进行关键比较分析，揭示了统一的趋势。总体而言，这些特点使本文成为一项及时、聚焦且基于机理的更新，有效补充了该领域的现有综述。
吡啶[1,2-a]吲哚是一类具有药用和药理相关性的化合物，但其在文献中的高效合成路线仍然较少。2019年，Adimurthy及其同事[36]报道了一种通过铟催化的吡啶三唑与芳烃的脱氮环化反应来合成吡啶[1,2-a]吲哚的便捷方法，其中β-萘酚是最优的芳烃底物（方案1a）。该反应以中等至优异的产率获得所需的环状产物，对电子供体和电子受体取代基具有良好的耐受性，并适用于其他芳烃，如甲氧基萘、三甲氧基苯和蒽（见图1）。
反应机理如下（方案1b）：In(OTf)3催化吡啶三唑的脱氮生成碳烯中间体Int 1。芳烃对碳烯碳的亲核攻击形成金属化的吡啶鎓中间体Int 2，在酸性条件下消除In(OTf)3得到二价吡啶鎓阳离子Int 3。随后的分子内CH胺化生成环状中间体Int 4，再经氧化芳香化得到最终的吡啶[1,2-a]吲哚产物。
苯并二氮杂环是许多生物活性药物分子中的关键结构单元。2020年，Shang及其同事[37]开发了一种Rh催化的、无需添加剂和氧化剂的级联反应，通过CH活化、碳烯插入和分子内缩合，从1-芳基-1H-吡唑-5-胺和环状2-二氮杂-1,3-酮合成苯并[f]吡唑[1,5-a][1,3]二氮杂环（方案2）。该方案以良好的产率获得多种苯并[f]吡唑[1,5-a][1,3]二氮杂环衍生物，并能耐受芳烃部分的多种取代基。值得注意的是，强电子供体/受体基团（OMe/CF3）或芳烃上的邻位Me取代基会抑制反应，而线性重氮试剂在标准条件下无反应性。控制实验证实了CH活化的不可逆性以及吡唑基团作为导向基团的关键作用。合理的反应机理包括Rh引导的芳烃邻位CH活化、重氮化合物的配位形成Rh–碳烯复合物、迁移插入生成六元罗达环、质子解离释放Rh催化剂，随后发生分子内胺-羰基缩合和脱水生成苯并二氮杂环产物，唯一的副产物为N2和H2O。
2021年，Wang及其同事[38]报道了一种无催化剂的、由Cr(0)费歇尔碳烯复合物引导的分子间芳香CH官能化方法，实现了在含有吡啶、嘧啶或吡唑导向基团的芳烃上的高度区域选择性邻位CC键形成（方案3）。该方法适用于多种碳烯和芳烃底物，尽管芳烃上的邻位空间位阻会降低反应性，CO会通过阻止Cr(0)复合物的CO解离而抑制反应。动力学同位素效应测量表明C–H键断裂是速率决定步骤；氘标记实验显示邻位芳香氢向碳烯碳的分子内转移，且无外部D2O的氘掺入。这些控制实验结合DFT计算排除了亲电芳香取代和协同CH插入途径。相反，提出了一种非传统的逐步机理：初始CO解离生成配位不饱和的Cr中间体Int 1，随后发生Agostic CH活化形成Int 2。速率决定步骤是氧化氢迁移，其中氢原子以氢负离子形式转移到碳烯碳，氧化Cr(0)为Cr(II)生成Int 3。最终，还原消除形成CC键产物Int 4，随后发生产物解离。这是首个在早期过渡金属（Cr）碳烯体系中实现氧化氢迁移的形式芳香C(sp2)–H插入的例子。
2022年，Cho及其同事[39]开发了一种可见光光催化的苯胺衍生物的对位选择性C(sp2)–H官能化方法（方案4a）。这一转化的关键在于使用光催化自由基-自由基偶联途径，成功抑制了传统的竞争性NH插入副反应。反应机理如下（方案4b）：光激发的Ir(III)复合物Ir(ppy)3通过单电子转移氧化偶氮马来酸酯生成重氮自由基阴离子，迅速释放N₂并从苯胺NH键转移氢原子。这一过程生成两个关键的持久碳中心自由基：一个来自苯胺（通过共振稳定，优先位于对位）（Int 3），另一个来自马来酸酯片段（Int 4）。这些自由基在苯胺衍生物的对位发生选择性交叉偶联形成Int 5，随后发生重芳香化生成对位烷基化产物。Stern–Volmer淬灭实验确认偶氮马来酸酯是淬灭剂；此外，只有偶氮马来酸酯生成CH官能化产物，而芳基重氮乙酸酯仅生成NH插入产物。该方法可扩展到其他N-杂环化合物，如吲哚、咔唑、四氢喹啉和萘胺，为芳香胺和杂环化合物的后期修饰提供了实用策略。
2023年，Kostyuk及其同事[40]报道了一种使用硅基甲酰胺作为“潜伏”碳烯前体的新型芳香CH官能化反应（方案5a）。传统的碳烯插入CH键通过三元过渡态进行，活化能较高，而本研究提出了一种逐步质子转移机理（方案5b）：潜伏碳烯Int 1由硅基甲酰胺13通过硅基迁移原位生成。亲核碳烯从电子缺乏的芳烃（CH键pKa值<31）中抽取最酸性的氢形成紧密的离子对Int 2。这一步的活化能较低（计算为7–23 kcal·mol−1），是速率决定步骤，反应速率随芳基氟化程度的增加而提高。离子对随后发生无障碍或低能垒的重排形成CC键，生成的胺产物可容易地水解为有价值的醛衍生物。
2023年，Yan及其同事[41]报道了一种Rh(III)催化的、高度区域选择性的N-硝基苯胺与萘醌碳烯的邻位C(sp2)–H插入反应（方案6a）。这一转化的关键在于使用硝基作为双重功能的导向和保护基团，实现了芳香胺的有效邻位芳基化。反应机理如下（方案6b）：[Cp*RhCl2]2在AgSbF6和NaOAc的作用下活化生成活性Rh(III)物种Int 1。N-硝基苯胺在Rh中心的硝基引导下发生邻位CH键活化，形成五元罗达环中间体Int 2。Int 2分解生成Rh–碳烯物种Int 3，随后发生迁移插入RhC键，导致环扩张并形成新的罗达环中间体Int 4。质子解离释放产物并再生Rh催化剂，同时萘醌部分发生芳香化形成萘酚基团。使用手性CpRh催化剂的初步不对称实验获得了中等程度的对映体过量（ee），表明该反应具有开发对映体选择性变体的潜力。对照研究表明，电子给体基团（EDGs）相对于电子受体基团（EWGs）可以加速反应，KIE值为2.5–2.7，表明CH的活化是决定反应速率的关键步骤。通过卡宾中间体进行芳香族C(sp2)–H官能化在基于铟、铑、铬、铱的体系以及无金属体系中已经得到了很好的验证，每种体系都表现出独特的区域选择性、官能团兼容性和机理特性。Adimurthy使用铟催化的吡啶三唑的脱氮环化反应[36]得益于In(OTf)3的低成本以及相对于常用的铑或钌催化剂的更高环化选择性。然而，该体系仅限于吡啶三唑底物，并且缺乏手性诱导能力，这明显区别于基于铑的立体控制方法。Shang使用Cp*RhCl₂催化的苯并[f]吡唑[1,5-a][1,3]二氮杂环的级联合成[37]表明Rh(III)特别适合定向的邻位CH活化，通过吡唑导向基团实现了优异的区域控制。与铟催化不同，铑容易促进连续的CH活化、卡宾插入和缩合；然而，它对强电子给体或电子受体取代基敏感，显示出底物依赖性的限制。Wang使用Cr(0)费歇尔卡宾复合物进行的无催化剂氮杂环定向转化[38]通过一种非传统的氧化氢迁移途径进行，其机理与传统迁移插入不同。该方法无需外部催化剂即可实现邻位选择性，但受到CO的抑制，并且对邻位取代基敏感，因此虽然互补但通用性较低。Cho及其同事在可见光光催化下实现了苯胺的对位选择性官能化[39]。这种自由基-自由基偶联方法与所有邻位定向的卡宾转化正交，提供了传统金属-卡宾插入难以实现的可靠对位选择性。与铑或铬体系不同，光催化有效抑制了NH插入，实现了芳香胺的温和、位点选择性官能化。Kostyuk及其同事引入了硅基甲酰胺作为潜在的卡宾前体[40]。这种质子转移机制具有较低的活化能，对电子缺乏的芳烃表现出优异的性能，这类底物在传统的亲电卡宾化学中通常不反应。与重氮衍生的卡宾相比，潜在卡宾避免了高能量的三元过渡态，但仍然局限于相对酸性的CH键。Yan及其同事开发了使用N-硝基苯胺和重氮萘醌的Rh(III)催化的邻位选择性CH插入[41]，其中硝基同时起到导向和保护作用——这是卡宾化学中很少利用的策略。与其他Rh催化的定向CH活化类似，该反应实现了优异的区域控制，并显示出不对称诱导的潜力，但需要一个配位的导向基团，这与无催化剂或光催化体系不同。总的来说，芳香族C(sp2)–H官能化受到强催化剂依赖性的选择性控制：Rh和Cr通过导向基团倾向于邻位选择性；光催化独特地实现了对位选择性；铟催化专门用于环化；而潜在卡宾途径针对电子缺乏的芳烃。这些互补的特性使得可以选择合适的催化体系来实现定制的位点选择性官能化。
轴手性双芳基结构在天然产物、先进功能材料和药物中普遍存在，同时也是不对称合成中常用的手性配体和催化剂。2022年，Li及其同事[42]报道了一种Rh(III)催化的立体选择性C(sp2)–H芳基化反应，使用卡宾前体作为芳基源来构建轴手性双芳基化合物（方案7a）。他们开发了两种催化体系：（1）3-取代吲哚与N-磺酰三唑的偶联，使用手性spiroCpRh催化剂获得了高达95%的对映选择性的CC轴手性吲哚；（2）1-萘基硫醚与o-醌重氮化合物的偶联，在氧化还原中性条件下使用另一种手性CpRh催化剂获得了高达94%的对映选择性的轴手性2-萘酚/联萘。机理研究表明，反应包括不可逆的CH活化步骤、从重氮/三唑前体形成的Rh–卡宾、立体决定的迁移插入（Int 1–4）和最终的质子解离；对映诱导遵循基于导向基团（DG）和不稳定配体的Cramer模型。Azacoumestans（氮杂杂环融合的香豆素）是药物和生物活性生物碱天然产物中的常见结构单元。2022年，Samanta团队[43]报道了一种通过Ru(II)催化的喹啉类卡宾迁移插入的新合成方法（方案8a）。反应机理涉及Ru(II)催化剂辅助的弱配位C–H活化形成Int 1，进一步生成五元钌环中间体Int 2（方案8b），随后重氮萘醌与Ru中心配位，释放N2并形成钌-喹啉类卡宾物种Int 3，进行迁移插入生成六元钌环Int 4。中间体随后发生脱金属化和再芳香化生成C2-芳基化的吲哚，最后释放的吡咯烷在乙酸介导下与相邻的酯基发生内酯化生成azacoumestan产物。这项工作是首个利用弱导向基团辅助的Ru(II)催化的喹啉类卡宾迁移插入的例子，提供了一种低成本且步骤经济的合成方法。
全碳季碳中心在天然存在的药物分子、天然产物和生物活性化合物中广泛存在，其高效构建一直是现代有机合成中的长期挑战。2022年，Wang及其同事[44]报道了一种由双铑(II)/Xantphos催化的三组分接力偶联反应，将吲哚、α-重氮羰基和烯丙基亲电试剂结合，一步生成含有全碳季碳中心的C3-芳基化吲哚（方案9）。该方法表现出高化学选择性，有效抑制了竞争性的环丙烷化和直接烯丙基化副反应。逐步反应机理包括Rh(II)-卡宾诱导的吲哚选择性C3 CH插入形成吲哚基-烷基中间体，随后通过Rh2/Xantphos催化的烯丙基烷基化引入烯丙基。该方案适用于多种N-取代吲哚、芳基/烷基取代的重氮酯和烯丙基离去基团。使用(−)-DIOP型配体的不对称变体以良好的产率和高达88%的对映选择性获得了对映富集的全碳季碳中心。将氟烷基引入生物活性分子的骨架可以显著改善其药理性质。2024年，Bi团队[45]报道了一种新型铁催化的三氟乙基化吲哚C(sp2)–H键的方法，使用三氟乙醛N-三氟乙酰肼作为安全的CF3CHN2替代物和铁卟啉Fe(TPP)Cl作为催化剂（方案10a）。反应机理如下（方案10b）：三氟乙醛N-甲苯磺酰肼在碱性条件下分解，然后在铁卟啉的诱导下释放N2生成铁卟啉卡宾中间体Int 1。随后，吲哚的C3位点发生亲核攻击形成两性离子中间体Int 2，1,2-质子转移是决定步骤。最终获得三氟乙基化的吲哚产物，并再生铁催化剂。使用Fe(TPP)Cl的优势在于卟啉配体对铁中心的电子调节，使得在双重态下高效生成具有中等亲电性的铁卡宾。此外，刚性的大环框架提供了空间保护，抑制了不希望的副反应如卡宾二聚化，仅促进CH插入。此外，铁催化剂的环保性和稳定性使其优于Rh和Ag等贵金属催化剂。2025年，Wang及其同事[46]报道了一种罕见的铜催化的烯丙基位点选择性乙烯基卡宾插入反应，使用α-芳基二氮亚胺作为卡宾前体，通过Cu(OTf)2和一种新设计的轴手性喹啉-芳基酚配体（L1）实现（方案11a）。多种吲哚和二氮亚胺反应生成手性吲哚-马来酰亚胺加合物，具有良好的产率和中等至高的对映选择性（高达91:9）。催化剂筛选显示Cu(OTf)2/L1体系在各种金属/配体组合中尤为有效，NH吲哚和meta-取代的芳基亚胺表现出更高的对映选择性。提出的机理包括Cu-卡宾复合物的形成，由于庞大刚性配体的空间阻碍，反应发生在乙烯基位点（而非卡宾中心），生成两性离子中间体Int 2（方案11b）。Int 2的内球异构化生成观察到的构型产物。该反应为制备难以通过传统方法制备的手性马来酰亚胺-吲哚框架提供了实用的合成路线。
有机硅化合物在有机化学中起着重要作用，因为它们在合成转化中有广泛的应用，而双硅基化合物是一类具有独特结构和反应性的有机硅化合物。2019年，Wang及其同事[47]报道了一种Cu(I)催化的正式卡宾CH官能化反应，使用双(三甲基硅基)二氮甲烷作为卡宾前体，直接在苯并噁唑和噁唑上引入1,1-双(三甲基硅基)甲基（方案12）。该方法对多种底物（包括苯并噁唑、苯并噻唑和4-/5-芳基(杂芳基)噁唑）具有中等至良好的产率，而强电子贫乏的噁唑和烷基取代的噁唑则不反应。机理研究表明，反应包括碱介导的噁唑脱质子化形成噁唑阴离子，然后通过铜(I)–噁唑基物种进行转金属化，形成Cu-卡宾复合物，进行迁移插入，最后进行质子化——而不是经典的亲电卡宾CH插入。双硅基化产物在合成上具有多样性，可以进一步进行甲基化和Peterson烯烃化反应。2022年，Lacour及其同事[48]报道了一种催化剂控制的后期多C(sp2)–H插入反应，将马来酸酯衍生的金属卡宾插入二氮[4]螺旋烯上，实现了高化学选择性和区域选择性的四个马来酸酯基团的逐步引入（方案13）。使用[CpRu(CH3CN)3][PF6]/菲啉有利于清洁的单次插入（区域选择性>49:1，产率高达77%），而Rh2(oct)4可以实现双插入，三插入和四插入产物的产率分别为20%和11%，在更高的催化剂负载和卡宾前体当量下可获得。底物范围包括各种马来酸酯，更具亲电性的CF3CH2取代的马来酸酯提高了空间受阻底物的反应性；使用(−)-DIOP型配体的不对称变体以良好的产率和高达88%的对映选择性获得了对映富集的全碳季碳中心。将氟烷基引入生物活性分子的骨架可以显著改善其药理性质。2024年，Bi团队[45]报道了一种新型铁催化的三氟乙基化吲哚C(sp2)–H键的方法，使用三氟乙醛N-三氟乙酰肼作为安全的CF3CHN2替代物和铁卟啉Fe(TPP)Cl作为催化剂（方案10a）。反应机理如下（方案10b）：三氟乙醛N-甲苯磺酰肼在碱性条件下分解，然后在铁卟啉的诱导下释放N2生成铁卟啉卡宾中间体Int 1。随后，吲哚的C3位点发生亲核攻击形成两性离子中间体Int 2，1,2-质子转移是决定步骤。最终获得三氟乙基化的吲哚产物，并再生铁催化剂。使用Fe(TPP)Cl的优势在于卟啉配体对铁中心的电子调节，使得在双重态下高效生成具有中等亲电性的铁卡宾。此外，刚性的大环框架提供了空间保护，抑制了不希望的副反应如卡宾二聚化，仅促进CH插入。此外，铁催化剂的环保性和稳定性使其优于Rh和Ag等贵金属催化剂。2025年，Wang及其同事[46]报道了一种罕见的铜催化的烯丙基位点选择性乙烯基卡宾插入反应，使用α-芳基二氮亚胺作为卡宾前体，通过Cu(OTf)2和一种新设计的轴手性喹啉-芳基酚配体（L1）实现（方案11a）。多种吲哚和二氮亚胺反应生成手性吲哚-马来酰亚胺加合物，具有良好的产率和中等至高的对映选择性（高达91:9）。催化剂筛选显示Cu(OTf)2/L1体系在各种金属/配体组合中尤为有效，NH吲哚和meta-取代的芳基亚胺表现出更高的对映选择性。提出的机理包括Cu-卡宾复合物的形成，由于庞大刚性配体的空间阻碍，反应发生在乙烯基位点（而非卡宾中心），生成两性离子中间体Int 2（方案11b）。Int 2的内球异构化生成观察到的构型产物。该反应为制备难以通过传统合成方法制备的手性马来酰亚胺-吲哚框架提供了实用的合成路线。
有机硅化合物在有机化学中起着重要作用，因为它们在合成转化中有广泛的应用，而双硅基化合物是一类具有独特结构和反应性的有机硅化合物。2019年，Wang及其同事[47]报道了一种Cu(I)催化的正式卡宾CH官能化反应，使用双(三甲基硅基)二氮甲烷作为卡宾前体，直接在苯并噁唑和噁唑上引入1,1-双(三甲基硅基)甲基（方案12）。该方法对多种底物具有中等至良好的产率，包括苯并噁唑、苯并噻唑和4-/5-芳基(杂芳基)噁唑，而强电子贫乏的噁唑和烷基取代的噁唑不反应。机理研究表明（无碱条件下无产物生成，与Rh(II)催化剂无反应性，KIE值可忽略，H/D交换），反应包括碱介导的噁唑脱质子化形成噁唑阴离子，然后通过铜(I)–噁唑基物种进行转金属化，形成Cu-卡宾复合物，进行迁移插入，最后进行质子化。双硅基化产物在合成上具有多样性，可以进一步进行甲基化和Peterson烯烃化反应。2022年，Lacour及其同事[48]报道了一种催化剂控制的后期多C(sp2)–H插入反应，将马来酸酯衍生的金属卡宾插入二氮[4]螺旋烯上，实现了高化学选择性和区域选择性的四个马来酸酯基团的逐步引入（方案13）。使用[CpRu(CH3CN)3][PF6]/菲啉有利于清洁的单次插入（区域选择性>49:1，产率高达77%），而Rh2(oct)4可以实现双插入，三插入和四插入产物的产率分别为20%和11%，在更高的催化剂负载和卡宾前体当量下可获得。底物范围包括各种马来酸酯，更具亲电性的CF3CH2取代的马来酸酯提高了空间受阻底物的反应性；通过Ru → Rh催化剂切换序列可以以良好的产率获得四取代产物。DFT计算揭示了两种催化剂的共同添加/质子转移机理，但能量特征不同：Ru促进Curtin–Hammett控制，指向单一反应位点，而Rh催化的途径具有相似的能量障碍，允许多次位点插入和第二个CH官能化步骤。多马来酸酯取代调节了二氮[4]螺旋烯的物理化学性质：逐渐的蓝移（净Δλ ≈ 44 nm），根据取代位点的不同表现出细微的红色/蓝色位移，荧光量子产率（5 → 22%）和寿命（3.0 → 8.4 ns）增加，共轭酸的酸度增强，以及出现的低能量电子圆二色性（ECD）和圆偏振光（CPL）信号。2025年，Wang及其同事[49]报道了一种Rh(II)催化的位点特异性CH（杂）芳基化反应，使用二氮萘醌（DNQs）和二氮茚（DINs），实现了两种难以获得的手性BODIPY家族：通过远程不对称化和轴手性芳香基化获得硼立体异构的BODIPYs和轴手性BODIPYs（方案14）。使用手性双铑催化剂（特别是Rh2(R-NTTL)4进行不对称化，使用Rh2(S-PTAD)4进行立体选择性芳基化），多种prochiral和多取代的BODIPYs以良好的产率和优异的对映选择性（通常为94–99%）进行β-芳基化或吲哚化。该方法从空间受阻的BODIPY上的C8取代基提供了高立体选择性，产物能够进行各种下游多样化反应。选定的吲哚化BODIPYs表现出强烈的近红外（NIR）荧光、低细胞毒性，并在HeLa细胞中实现脂质滴特异性成像；CD/CPL表征证实了其出色的手性光学性质，表明这种方法为功能丰富的手性BODIPYs提供了高效的模块化方法。
杂芳烃由于存在多个反应位点而带来相当大的化学选择性挑战。基于卡宾的策略通过催化剂依赖性的反应性和立体控制解决了这一难题，不同金属（铑、钌、铁、铜和接力催化体系）的表现差异显著。Li及其同事使用手性CpRh催化剂实现了立体选择性CH芳基化[42]。这些手性铑体系在构建轴手性双芳基化合物方面无与伦比，对映选择性高达95%，在立体控制方面优于铜和铁基体系。然而，铑的高成本推动了寻找碱金属替代品的努力。Samanta的Ru(II)催化的喹啉类卡宾CH插入[43]为铑提供了经济可行的替代方案，并且能够容忍弱配位的导向基团。尽管钌能够以步骤经济的方式获得azacoumestans，但其对映选择性通常低于铑，反映了成本效率和立体控制之间的权衡。Wang的双铑/Xantphos接力催化[44]独特地抑制了吲哚官能化中的长期存在的环丙烷化副反应，标志着化学控制方面的关键进展。与单金属铑或铜催化相比，接力催化能够一步构建全碳季碳中心，具有出色的选择性。Bi及其同事使用Fe(TPP)Cl作为催化剂开发了吲哚C(sp2)–H键的三氟乙基化[45]。铁无毒、廉价且高度可持续，适用于大规模应用。然而，其反应性仅限于氟烷基化，与能够介导更广泛卡宾转化的铑或铜体系不同。Wang及其同事使用Cu(I)/喹啉-芳基酚催化体系实现了烯丙基位点选择性乙烯基卡宾插入[46]。铜为合成手性吲哚-马来酰亚胺框架提供了成本效益高的铜替代品。虽然对映选择性略低，但这项工作扩展了碱金属促进的不对称卡宾转化的工具箱。使用双(三甲基硅基)二氮甲烷作为卡宾源，Wang及其同事建立了Cu(I)催化的苯并噁唑和噁唑的双硅基化[47]。这种反应通过脱质子化-转金属化途径进行，而不是亲电卡宾插入，代表了一种在机理上不同的唑类官能化方法。与铑催化的CH活化不同，这种方法不需要导向基团，但仅限于富电子的唑类化合物。Lacour及其同事展示了在氮杂环烯上控制多个C(sp2)–H插入的反应[48]。钌倾向于单插入，而铑则促进双插入、三插入和四插入，从而实现可编程的多功能化。这种直接比较强调了催化剂选择对后期官能化程度和位点选择性的影响。Wang及其同事使用手性二铑(II)羧酸盐催化剂实现了BODIPYs的立体选择性CH芳基化[49]。手性铑体系仍然是访问硼立体异构和轴向手性BODIPYs的唯一可行平台，产率可高达99%。目前没有其他金属能够达到这种对结构复杂发色团的立体诱导水平。
总之，杂芳烃官能化遵循一定的趋势：铑提供更好的立体控制；钌具有成本效益；铜和铁能够实现可持续转化；接力催化解决了长期存在的化学选择性问题；而催化剂切换（Ru ↔ Rh）允许进行可编程的多位点官能化。卡宾CH插入反应是有机合成中形成碳-碳键的强大工具。虽然卡宾插入到脂肪族和芳香族CH键中已经非常成熟，但由于烯烃环丙烷化的竞争，乙烯基C(sp2)–H插入仍然是一个重大挑战。2020年，Li及其同事[50]报道了一种银催化的分子内卡宾插入到乙烯基C(sp2)–H键中的方法，使用吡啶三唑作为方便的卡宾前体，实现了多取代1H-茚的有效合成（方案15）。该方法具有广泛的官能团耐受性和高产率，优于之前报道的Rh、Cu和Co体系用于N-甲酰肼的乙烯基CH插入[51]、[52]。该反应选择性地针对乙烯基CH键而非芳香族CH键。DFT计算和氘标记研究表明，反应机理包括吡啶三唑环的开环形成2-吡啶基重氮互变异构体，被银捕获形成银-卡宾复合物，快速环化生成脱芳烃中间体，随后在水的促进下，通过银辅助的氢原子转移形成吲哚产物。吡啶三唑的NN断裂是决定速率的步骤，而协同的CH插入和直接的分子内1,5-H迁移则不太可能发生。
2020年，Li及其同事[53]报道了使用[CpRhCl2]2催化的α-取代丙烯酸与碘鎓酰亚胺的偶联反应，这是首次将碘鎓酰亚胺作为C(sp2)–H官能化的有效卡宾前体的应用，从而构建了多种环状骨架（方案16a）。反应机理如下（方案16b）：[CpRhCl2]2与丙烯酸之间的配体交换形成中间体Int 1，随后发生乙烯基CH活化并协调碘鎓酰亚胺（伴随PhI消除）生成Rh–卡宾物种Int 2。卡宾单元随后迁移到RhC键中形成新的碳-碳键（Int 3），Int 3的质子化生成中间体Int 4并再生Rh催化剂。最后，分子内亲核环化（通常伴随脱水）得到最终的环状产物。值得注意的是，某些产物对某些人类癌细胞系表现出纳米摩尔级别的细胞毒性。2022年，Yu及其同事[54]报道了一种无金属的硼烷催化的卡宾插入到内部烯基C(sp2)–H键中的方法，该方法利用B(C6F5)3的协同催化和HFIP（1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇）作为溶剂和介质（方案17）。使用3-二氮氧吲哚或3-二氮唑啉-2-亚胺作为卡宾源，以及极性α-氧酮二硫缩醛作为烯烃，在室温空气中进行反应，获得高产率的3-乙烯基化氧吲哚和吲哚。HFIP在反应中起关键作用：它通过氢键活化二氮化合物，并与B(C6F5)3相互作用促进N₂的挤出，生成卡宾/碳正离子，后者在烯基CH键上进行插入/亲电攻击。KIE和H/D交换研究表明，CH断裂不是决定速率的步骤，产物中的新C(sp3)–H键主要来自HFIP。该方法耐受各种N取代基、芳基电子取代基和杂芳基二硫缩醛；相关的二氮唑啉-2-亚胺经过互变异构后生成吲哚产物。
2023年，Zhou及其同事[55]报道了使用阳离子Au(I)催化的乙烯基C(sp2)–H键的分子间卡宾插入反应，以优异的化学选择性获得了C4-烯基异色酮和异喹啉酮（方案18a）。原位NMR、对照实验和氘标记研究表明存在两条并行的反应途径（方案18b）：(a) 金-卡宾复合物（Au稳定的阳离子）受到烯烃的亲核攻击，随后选择性转移质子形成乙烯基CH插入产物或烯丙基插入异构体，后者可以异构化为乙烯基产物；(b) 烯烃首先发生环丙烷化，随后通过HOTf介导的环开环和消除生成乙烯基CH插入产物，其中HOTf由Ph3PAuOTf（一种隐蔽的布伦斯特酸）水解生成。2023年，Zhou及其同事[56]开发了一种铜催化的烯胺酮与芳基二氮酯的串联环化反应，实现了多取代2(5H)-呋喃酮的有效合成。这种转化适用于各种芳基、杂芳基和卤代烯胺酮以及各种芳基二氮酯，但烷基二氮化合物在标准条件下不反应（方案19a）。如方案19b所示，提出的机理始于Cu(I)氧化为Cu(II)，其与烯胺酮配位形成铜-烯烃物种Int 1。随后与二氮酯反应生成铜-烯烃-卡宾加合物Int 2，然后发生迁移插入生成Int 3。脱铜和酯水解后形成中间体Int 4，再经过分子内环化得到2(5H)-呋喃酮产物C。该方案提供了一种简洁而稳健的方法来构建结构多样的多取代2(5H)-呋喃酮。
由于烯烃环丙烷化的竞争途径，乙烯基CH插入仍然具有挑战性。然而，现代卡宾化学通过使用银、铑、硼烷、金和铜基催化体系有效地解决了这一长期存在的问题，这些体系显示出明显不同的和互补的化学选择性。Li及其同事建立了银催化的分子内乙烯基CH插入[50]。值得注意的是，银在抑制环丙烷化方面优于铑、铜和钴，实现了高度选择性的多取代茚的合成。Li及其同事进一步扩展了使用碘鎓酰亚胺的Rh(III)催化[53]，这是首次将碘鎓酰亚胺作为CH活化的卡宾前体，从而扩展了应用范围，超越了传统的二氮化合物。尽管如此，在某些条件下，铑仍然倾向于环丙烷化，表明其化学控制能力低于银。Yu及其同事开发了一种无金属的硼烷催化插入方法[54]。B(C6F5)3/HFIP体系在温和且可持续的条件下（室温空气）运行，是最环保的体系之一。然而，该体系仅限于极性烯烃，而银或金催化剂具有更广泛的底物耐受性。Zhou的Au(I)催化的分子间插入通过双重竞争途径进行：卡宾加成和环丙烷环开环[55]。这种双重机制确保了优异的化学选择性。与倾向于分子内反应的银不同，金在分子间乙烯基CH官能化方面表现出明显优势。Zhou及其同事开发了一种铜催化的串联环化反应，用于高效合成多取代2(5H)-呋喃酮[56]。这种转化适用于各种取代烯胺酮和芳基二氮酯；然而，烷基二氮化合物在这些条件下不反应。
从这些比较分析中可以看出，银在分子内乙烯基选择性方面是最优的；金在分子间转化方面表现优异；硼烷催化提供了最可持续的无金属方法；铑扩展了可用的卡宾前体种类；铜实现了高效的烯烃C(sp2)–H活化、卡宾插入和环化。总体而言，这些催化体系成功克服了乙烯基CH官能化中长期存在的环丙烷化竞争问题。
**结论**
卡宾介导的C(sp2)–H官能化已经从一种小众的合成策略发展成为一种强大且多用途的直接碳-碳键形成平台，并通过解决经典C(sp2)–H活化方法的一些固有局限性，成为现代合成化学中不可或缺的工具。这种转化依赖于温和的反应条件、优异的原子和步骤经济性，以及在许多情况下不需要底物预官能化。
