背景：克罗恩病（Crohn's disease, CD）在回结肠切除术（Ileocolonic Resection, ICR）后的内镜下复发率较高，但其预测因素尚未系统性地确立。因此，本荟萃分析旨在全面评估克罗恩病患者内镜下复发的风险因素。方法：遵循《系统评价和荟萃分析优先报告条目》（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses, PRISMA）指南，系统检索了四个主要医学数据库中的相关观察性研究。采用随机效应或固定效应模型分析患者因素、疾病因素、手术/病理因素和治疗因素与内镜下复发的关联。结果：共纳入36项研究（6,525例患者）。主要分析显示，显著风险因素包括吸烟（比值比[odds ratio, OR] = 1.52）、肛周病变（OR = 1.50）、既往肠切除史（OR = 1.44）、切缘阳性（OR = 3.26）、切缘炎症（OR = 2.26）、肠肌间神经丛炎（OR = 2.97）以及吻合口溃疡（OR = 2.59）。术后药物预防降低了复发风险（OR = 0.77），其中生物制剂显示出尤为显著的效果（OR = 0.67）。年龄、性别、体重指数（body mass index, BMI）和手术方式则无预测价值。值得注意的是，经Benjamini‑Hochberg错误发现率（False Discovery Rate, FDR）校正后，仅吸烟、术前用药和术后药物预防仍具有统计学意义（校正后P < 0.05）。结论：本研究确定了克罗恩病回结肠切除术后内镜下复发的关键风险因素，为个体化术后管理提供了循证支持，尽管某些关联的强度在敏感性分析中有所减弱。
**引言**
克罗恩病（CD）是一种病因不明的慢性非特异性炎症性肠病，其特征是透壁性炎症，可影响从口腔到肛门的任何消化道节段，其中回结肠型最为常见。该病在全球范围内分布，近年来在亚洲地区的发病率显著上升。根据全球疾病负担研究，2019年全球CD的年龄标准化发病率达到每10万人1.8例，并持续呈上升趋势，尤其在年轻人群中。尽管CD目前无法治愈，但通过药物和手术干预可以实现症状控制和缓解。然而，约70%的患者在确诊后10年内需要至少一次手术。回结肠切除术（ICR）是最常见的手术方式。虽然手术能有效缓解药物难治性疾病或并发症（如狭窄或穿孔）相关的症状，但术后内镜和临床复发率极高。研究表明，术后一年内内镜下复发率高达30%–90%，五年内临床复发率达30%–50%。术后复发不仅显著降低生活质量，还可能导致多次手术、短肠综合征等严重后遗症，增加医疗支出。因此，识别可改变的术后复发风险因素对于优化术后管理策略和改善长期预后至关重要。目前认为，CD的术后复发由多种因素驱动，包括宿主免疫异常、肠道菌群失调、黏膜屏障破坏和环境暴露。值得注意的是，多项研究提示术后早期黏膜愈合状态、吸烟、手术史、肛周病变以及术前生物制剂治疗与CD的内镜下复发相关。然而，这些因素的效应大小和独立性在不同研究中表现出显著的异质性。例如，关于术前抗肿瘤坏死因子（anti-TNF）治疗是否降低术后复发风险，一些队列研究报告了保护作用，而另一些则未发现显著关联。这一问题更加复杂的是，现有研究大多为单中心、回顾性设计，样本量有限，统计效力不足以充分校正潜在的混杂因素。ICR作为CD最常见的手术方式，其术后管理风险分层系统亟需建立在高质量证据基础上。欧洲克罗恩病和结肠炎组织（European Crohn's and Colitis Organisation, ECCO）指南推荐基于术后复发风险分层采取分级预防措施。然而，现有风险模型的外部验证结果不一致。关键预测因子缺乏系统整合和定量评估。因此，迫切需要整合现有研究数据，以阐明ICR后内镜下复发的独立风险因素。肠道切除术后CD患者内镜下复发常见，这凸显了识别相关风险因素以指导预防策略的必要性。现有研究表明，吸烟、肛周疾病、既往肠切除史以及手术切缘的病理异常（如活动性炎症或肠肌间神经丛炎）可能增加复发风险，而术后药物预防可能带来保护作用。然而，尚无系统评价或荟萃分析在同一框架内综合评估这些因素，同时整合临床特征、手术标本的组织病理学发现和术后治疗策略。为弥补这一空白，我们进行了本荟萃分析，以综合这三个领域的证据，并确定复发的稳健预测因子。我们的目标是提供高质量证据，为个体化术后管理提供信息。
**方法与材料**
**方案与注册**：本荟萃分析在国际系统评价前瞻性注册库（International Prospective Register of Systematic Reviews, PROSPERO, CRD420251062179）注册，并遵循PRISMA 2020进行。
**检索策略**：研究人员检索了Cochrane Library、EMBASE、PubMed和Web of Science数据库，截至2025年4月30日。检索策略结合了主题词（MeSH terms）和自由词。此外，对纳入文献的参考文献列表进行了反向检索，以识别其他相关研究。主要检索词包括克罗恩病（Crohn disease）、回盲肠切除术（ileocolectomy）和复发（recurrence）。
**纳入与排除标准**：纳入标准：(i) 经组织学证实的成人CD患者接受ICR；(ii) 研究调查了与术后复发相关的各种风险因素（如吸烟、疾病行为、术后用药）；(iii) 术后内镜下复发的定义：Rutgeerts评分 ≥ i2（或在某些情况下采用改良Rutgeerts评分 ≥ i2b）；(iv) 所评估的风险因素至少在两项独立研究中报告；(v) 对研究类型无限制。排除标准：(i) 重复发表；(ii) 报告的数据或原始数据无法转换、合并或无法获取的研究；(iii) 指南、综述、社论或病例报告；(iv) 仅涉及非人类受试者的试验。
**文献筛选与信息收集**：使用EndNote管理文献。两名评审员独立筛选标题和摘要，然后评估全文，同时进行质量评估，以确定符合条件的研究。筛选前，基于ECCO指南和临床共识预设了36个风险/保护因素。仅报告具有多变量校正估计值的内镜下复发的研究被纳入荟萃分析，且仅对预设且在≥2项研究中报告的因素进行合并。数据提取和偏倚风险评估由两名评审员（林林潘和单勋余）使用标准化电子表格独立、重复进行。筛选、数据提取或质量评估期间的任何分歧通过讨论解决，必要时由第三位评审员（李娟）仲裁。提取的数据包括作者、年份、研究设计、人群、暴露因素以及术后内镜下复发的多变量效应估计值（比值比[OR]/风险比[hazard ratio, HR]及其95%置信区间[CI]）。仅纳入多变量校正后的效应估计值，以近似在合理控制混杂因素下的关联，承认在观察性研究中无法完全实现校正集的完全可比性。
**质量评估**：两名评审员独立评估纳入研究的方法学质量。对于队列和病例对照研究，使用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS）评估，该量表评价选择、可比性和结局确定（最高9星）。对于随机对照试验，应用Cochrane偏倚风险工具2.0。分歧通过共识解决。为提高可比性评估的透明度，基于ECCO指南、既往系统评价以及关于CD回盲肠切除术后复发的临床共识，预设了一组关键混杂因素。根据报告的风险因素类别定义了不同的关键混杂因素集：患者/疾病相关因素（如吸烟、肛周疾病）：年龄、疾病行为（蒙特利尔分型B1/B2/B3）、既往肠切除史；病理因素（如切缘状态、肠肌间神经丛炎）：吸烟状况、既往切除史、术后预防性治疗；治疗相关因素（如术前生物制剂）：病程、疾病行为、既往切除史。对于每个报告的关联，仅当其多变量模型校正了至少两个预设的关键混杂因素时，该研究在NOS的可比性领域才得2分，校正了一个则得1分，否则为0分。所有校正均与每篇发表文献报告的原始多变量模型进行了核对。因此，可接受的校正集定义为包含相应风险因素类别关键混杂因素中≥2个的模型，该阈值统一应用于所有分析。为提供完整透明度，每项研究的所有校正协变量列于补充表S3，并按临床领域（人口统计学、疾病表型、手术、治疗、并发症/结肠镜、病理学）分类于补充表S3‑c，补充表S3‑b总结了各研究中协变量校正的频率和时间趋势。此外，每项观察性研究的详细NOS领域评分（包括上述推导的可比性评分）见于补充表S5，并附有评分规则说明。
**统计方法**：应用Stata 15.0和RStudio（v4.6.0）综合分析接受ICR的受试者中影响内镜下复发的因素的效应量。收集每项符合条件研究中多变量回归模型得出的校正OR及其95% CI来代表这些关联。仅纳入多变量校正后的效应估计值，以近似在合理控制混杂因素下的关联，承认在观察性研究中无法完全实现校正集的完全可比性。对于报告内镜下复发时间-事件HR的研究，由于事件发生率低至中等，将HR视为与OR等效。所有OR和HR均进行对数转换，并使用通用逆方差法合并。此外，使用I²统计量量化研究间的异质性。若I² ≤ 50%，则推断研究结果一致，采用固定效应模型；反之，若I² > 50%，则表明存在显著异质性，采用随机效应模型（DerSimonian‑Laird [DL]法）。对于随机效应模型，同时报告τ²。考虑到预期的临床异质性，采用Hartung‑Knapp‑Sidik‑Jonkman（HKSJ）方法进行敏感性分析，以获得更保守的CI。对于每个合并估计值，使用HKSJ方法计算95%预测区间（PIs），以考虑研究间的异质性。影响诊断包括对具有≥5项研究的因素进行剔除单个研究分析，以及对I² > 50%的因素进行Baujat图分析。通过等高线增强漏斗图检查小研究效应；仅当≥10项研究可用时才应用Egger检验并谨慎解读。进行剪补分析以评估缺失研究的潜在影响。为控制36个预设比较中的错误发现率（FDR），应用了Benjamini‑Hochberg FDR校正；FDR校正后P < 0.05的因素被认为显著。正文中报告的因素限于那些≥5项研究或具有强临床意义的（吸烟、肛周疾病、既往切除史、切缘病理、吻合口溃疡、术前用药、术后预防）。所有其他因素作为探索性分析归入补充材料。主要荟萃分析结果（FDR校正前）的统计显著性水平为Pz < 0.05。
**结果**
**文献检索**：根据既定策略，初步检索获得3,263篇文章。使用EndNote排除重复文献（n = 630篇），然后通过审查标题和摘要排除了3,194篇文章。主要排除原因包括：不相关的研究类型（如综述、评论、病例报告）、不相关的受试者（非CD患者）、不相关的干预措施（非ICR）以及与研究主题无关的内容。初步筛选出的36篇文章进入全文审查进行最终筛选。详细检索过程见图1。
**纳入研究的基本特征**：36项符合条件的研究包括32项队列研究、2项病例对照研究和2项随机对照试验（RCT）。基本特征见补充表S4。
**纳入文献的质量评价**：36篇符合条件的文献被评为中等至高质量。具体而言，32项队列研究和2项病例对照研究被归类为高质量（补充表S5）。导致评分降低的主要领域是队列可比性、随访时间充足性或随访完整性。使用RoB2对两项RCT的偏倚评估显示在“偏离预期干预措施”和“结局报告”方面存在“某些担忧”。缺失结局数据的偏倚被评为低风险。详情见补充材料图S1。
**荟萃分析结果**
**患者相关因素**：
吸烟（22项研究）：吸烟与内镜下复发风险增高显著相关（OR = 1.52 [95% CI: 1.38–1.68]；I² = 49.6%；95% PI: 0.97–2.79；Pz < 0.001）。采用固定效应模型。经Benjamini‑Hochberg FDR校正后，该结果仍显著（校正后P < 0.05）。
性别（10项研究）：男性与复发无显著关联（OR = 1.32 [95% CI: 0.98–1.78]；I² = 65.0%，τ² = 0.229；95% PI: 0.36–4.15；Pz = 0.068）。采用随机效应模型。
蒙特利尔分型A1 vs. A3（7项研究）：≤16岁（A1）与>40岁（A3）诊断的患者复发风险无显著差异（OR = 1.07 [95% CI: 0.77–1.50]；I² = 63.9%，τ² = 0.165；95% PI: 0.35–3.85；Pz = 0.677）。采用随机效应模型。
其他患者相关因素（年龄、手术年龄、炎症性肠病家族史、BMI）仅在少数研究中报告。经FDR校正后，均未显示统计学显著关联（所有校正后P > 0.05）。
**疾病相关因素**：
蒙特利尔分型-肛周病变：9项研究。肛周病变与内镜下复发风险增高显著相关（OR = 1.50 [95% CI: 1.05–2.13]；I² = 55.5%，τ² = 0.182；95% PI: 0.50–4.81；Pz = 0.025）。采用随机效应模型。
蒙特利尔分型-穿透型（B3）：10项研究。B3表型与内镜下复发无显著关联（OR = 0.89 [95% CI: 0.67–1.18]；I² = 79.0%，τ² = 0.215；95% PI: 0.28–2.74；Pz = 0.419）。采用随机效应模型。
既往肠切除史：14项研究评估了此因素的影响。其与内镜下复发风险增高显著相关（OR = 1.44 [95% CI: 1.10–1.88]；I² = 61.6%，τ² = 0.170；95% PI: 0.55–3.83；Pz = 0.008）。采用随机效应模型。
蒙特利尔分型-狭窄型（B2）：4项研究。B2表型与内镜下复发无显著关联（OR = 0.90 [95% CI: 0.41–1.96]；I² = 60.0%，τ² = 0.427；95% PI: 0.03–25.89；Pz = 0.185）。采用随机效应模型。由于研究数量有限，该结果应谨慎解读。
其他疾病相关因素（CD病程、肠系膜肉芽肿）仅在少数研究中报告，且均未显示一致显著的关联，经FDR校正后均不显著（校正后P > 0.05）。
**手术与病理因素**：
切缘阳性：5项研究。切缘阳性与内镜下复发风险增高显著相关（OR = 3.26 [95% CI: 1.34–7.90]；I² = 74.4%，τ² = 1.010；95% PI: 0.09–125.07；Pz = 0.009）。采用随机效应模型。
切缘肠肌间神经丛炎：6项研究。肠肌间神经丛炎与内镜下复发风险增高显著相关（OR = 2.97 [95% CI: 1.59–5.58]；I² = 53.4%，τ² = 0.261；95% PI: 0.56–15.40；Pz = 0.001）。采用随机效应模型。由于研究数量有限且等高线增强漏斗图提示可能存在发表偏倚，该结果应谨慎解读。
其他手术/病理因素（切缘炎症、吻合口溃疡、手术入路、吻合方式、临时造口、急诊手术）仅在≤3项研究中报告。经FDR校正后，均未显示稳健的显著关联（所有校正后P > 0.05）。值得注意的是，切缘炎症（Pz = 0.005）和吻合口溃疡（Pz < 0.001）在主要分析中显著，但校正后失去显著性（校正后P > 0.05），凸显其探索性质。
**治疗相关因素**：
术前用药：8项研究。术前用药与内镜下复发风险增高显著相关（OR = 1.58 [95% CI: 1.28–1.95]；I² = 0%；τ² = 0.005；95% PI: 1.20–2.08；Pz < 0.001）。采用固定效应模型。亚组分析显示，术前使用免疫抑制剂（OR = 1.77 [1.18–2.67]）和生物制剂（OR = 1.46 [1.13–1.88]）均与复发风险增高显著相关（I² = 0%），而术前使用皮质类固醇则无此关联（OR = 1.74 [0.38–7.91]，I² = 62.3%，P > 0.05）。经Benjamini‑Hochberg FDR校正后，术前用药仍显著（校正后P < 0.05）。
术后药物预防（9项研究）：术后药物预防与内镜下复发风险降低显著相关（OR = 0.77 [95% CI: 0.68–0.87]；I² = 42.8%，τ² = 0.046；95% PI: 0.39–1.05；Pz < 0.001）。采用随机效应模型。亚组分析显示，术后使用生物制剂显著降低了复发风险（OR = 0.67 [95% CI: 0.53–0.86]，P = 0.038），而免疫抑制剂则显示出未达统计学意义的保护趋势（OR = 0.64 [95% CI: 0.36–1.14]，P = 0.267）。经Benjamini‑Hochberg FDR校正后，术后药物预防仍显著（校正后P < 0.05）。
其他治疗相关因素（总体术后并发症、感染性并发症）仅在两项研究中报告，经FDR校正后均未与复发显著关联（校正后P > 0.05）。
**按内镜定义和随访时间的亚组分析**：按复发内镜定义分层，在标准Rutgeerts ≥ i2（OR = 1.65, 95% CI: 1.44–1.88; I² = 0%）和改良i2b标准（OR = 1.65, 95% CI: 1.22–2.24; I² = 71.4%）下，吸烟均与复发风险增高显著相关，但后者的异质性明显更高。术后药物预防在不同定义下均显示一致的保护作用（Rutgeerts ≥ i2: OR = 0.62, P < 0.001; 改良i2b: OR = 0.57, P = 0.076）。肠肌间神经丛炎在两组中均与复发显著相关，且改良i2b亚组具有完美的同质性（OR = 2.81, I² = 0%）。肛周疾病和既往肠切除史仅在Rutgeerts ≥ i2组中与复发显著相关（OR = 1.71, P = 0.03; OR = 1.46, P = 0.046），而穿透型（B3）在两个定义下均无显著关联（OR = 0.84–0.90）且异质性高（I² = 82.1%）。年龄、切缘阳性、术前治疗和狭窄型（B2）的数据仅在Rutgeerts ≥ i2定义下可用。按内镜监测时间分层，无论是早期（6-12个月）还是晚期（>12个月）随访，吸烟（早期：OR = 1.68, P < 0.001; 晚期：OR = 1.60, P = 0.005）和术后预防（早期：OR = 0.61, P < 0.001; 晚期：OR = 0.66, P = 0.016）均与复发显著相关。肛周疾病、术前治疗、既往切除史和切缘阳性仅在早期随访（6-12个月）中显著（所有P < 0.05）。相反，肠肌间神经丛炎仅在晚期随访（>12个月）中具有显著预测价值（OR = 3.17, P < 0.001, I² = 0%）；穿透型（B3）在晚期显示显著保护作用（OR = 0.60, P < 0.001），但早期无关联（OR = 1.01, P = 0.942）。性别和狭窄型（B2）在所有时间点均不显著。
**敏感性与影响诊断分析**：
HKSJ方法：为评估稳健性，所有随机效应荟萃分析均使用HKSJ方法重复进行，该方法在研究数量较少时提供更保守的CI。对于大多数主要因素（吸烟、性别、A1 vs. A3、肛周病变、B3、既往切除史、B2、切缘阳性、肠肌间神经丛炎、术前用药和术后预防），HKSJ估计值的方向与主要DL结果一致。然而，对于切缘阳性和肠肌间神经丛炎，HKSJ的CI变宽，经FDR校正后失去显著性。对于研究数量<5项的因素，HKSJ区间通常很宽，表明精确度低。
影响诊断：对所有主要因素（k ≥ 4）进行了剔除单个研究分析。没有单个研究驱动吸烟、性别、A1 vs. A3、B3、既往切除史、B2、术前用药或术后预防的合并效应。对于切缘阳性和肠肌间神经丛炎，分析表明合并估计值对单个研究敏感；剔除某些研究（例如，Decousus等人2016年关于肠肌间神经丛炎的研究）改变了显著性水平，凸显了有限的稳健性。对于I² > 50%的因素（B3、切缘阳性、肠肌间神经丛炎等）进行的Baujat图分析确定了对异质性贡献最大的研究，但剔除这些研究并未改变大多数因素的总体结论。
小研究效应与发表偏倚：对至少有五项研究的所有因素检查了等高线增强漏斗图。对于吸烟，观察到不对称性，小研究显示更大的效应，但缺失区域位于非显著区域（P > 0.10），提示可能存在真实的小研究效应而非发表偏倚。对于肠肌间神经丛炎，漏斗图显示明显不对称，提示可能存在导致关联性高估的发表偏倚；由于研究数量少，未进行正式的Egger检验。对于术后预防，剪补分析提示存在三项具有空效应的小型缺失研究；校正后的合并OR仍显著（0.67 [0.54–0.83]）。
FDR校正：在36个预设因素中，合并了27个。经Benjamini‑Hochberg FDR校正（P < 0.05）后，仅吸烟、术前用药和术后药物预防仍显著。所有其他在主要分析中名义上显著的因素（包括既往肠切除史、肛周病变、切缘阳性、肠肌间神经丛炎、切缘炎症和炎症性肠病家族史）在校正后失去显著性（校正后P > 0.05）。研究数量≤3项的因素被视为探索性结果。
**讨论**
这是首个在统一的分析模型中整合临床、组织病理学和术后治疗预测因素（包括吸烟、肛周疾病、既往切除史、切缘炎症和肠肌间神经丛炎）的荟萃分析。通过量化每个因素的独立效应，我们的结果实现了更细致的风险分层。例如，同时患有肛周病变和切缘活动性炎症的患者可被归类为高危，从而优先接受早期生物制剂预防。这种循证方法支持从统一的术后管理转向个体化、风险适应性的预防。吸烟是唯一在各研究中一致与复发相关的患者因素（OR = 1.52）。相反，年龄、性别和BMI与复发无显著关联。这表明仅凭人口统计学特征不足以进行风险预测。值得注意的是，“蒙特利尔分型 A1 vs. A3”组的高异质性（I² = 63.9%）表明，“年轻”本身并非一个生物学实体，需要与病程和治疗史等动态变量进行综合评估。这些发现支持从“实足年龄”向“炎症年龄”或“疾病轨迹”范式的转变。本荟萃分析最引人注目的发现集中在手术切缘的病理特征上。切缘阳性（OR = 3.26）、切缘炎症（OR = 2.26）和肠肌间神经丛炎（OR = 2.97）均与复发风险增高显著相关，且效应量显著。然而，必须承认几个注意事项。首先，各研究对“阳性”切缘和肠肌间神经丛炎的定义不同，引入了潜在的评估偏倚。其次，切缘阳性和肠肌间神经丛炎的分析基于较少的研究数量（k = 5和k = 6），且两者均显示发表偏倚证据（肠肌间神经丛炎的Egger检验P = 0.001）并在HKSJ敏感性分析中失去统计学意义。因此，虽然发现与“显微镜下残留疾病”作为内镜下复发潜在贡献者的概念一致，但应将其视为假设生成而非确定性结论。迫切需要标准化的病理报告标准和前瞻性验证。尽管关于肠肌间神经丛炎的数据有限，但其高效应量提示其作为组织学生物标志物的潜力，需要进一步验证。同样，术后内镜早期发现吻合口溃疡与复发强烈相关（OR = 2.59），但这一发现仅基于两项研究，且缺乏组织病理学确认。早期术后溃疡（<3个月）可能反映缺血或技术因素，而非CD特异性炎症。因此，这应被视为初步的临床信号：在推荐的监测窗口期（6-12个月）内持续存在的溃疡，尤其伴有其他风险标志物时，可能有助于风险分层；而孤立或一过性溃疡则需谨慎解读。相反，手术入路（开放与微创）和吻合技术（例如，端端吻合、KONO）与复发无显著关联。这些结果表明，手术技术的差异不如切缘炎症重要。值得注意的是，切缘阳性（显微镜下活动性疾病）、切缘炎症（不满足阳性标准的慢性炎症浸润）和肠肌间神经丛炎（肠肌间神经丛的淋巴细胞浸润）在组织学上有所不同。然而，它们可能共同代表了“显微镜下残留疾病”的不同病理表现——反映不完全切除或持续的局部炎症。三者均与术后复发风险增高相关（ORs: 2.97–3.26）。然而，其临床解释需谨慎。切缘阳性的高异质性（I² = 74.4%）源于各研究定义不一致。肠肌间神经丛炎显示显著的发表偏倚（Egger's P = 0.001），且仅由四项研究支持。诸如吻合口溃疡等发现受限于小样本量。因此，这些组织学特征不应被视为独立的预后因素，而应作为整合内镜、临床和治疗变量的多模式风险评估的组成部分。迫切需要标准化的病理报告标准及其在个性化管理中增量价值的前瞻性验证。肛周病变和既往肠切除史均与复发风险增高显著相关（ORs: 1.50 和 1.44）。值得注意的是，根据蒙特利尔分型，狭窄型（B2）或穿透型（B3）行为在我们的分析中并未独立预测复发。然而，时间分层分析显示，B3在晚期随访（>12个月）中与复发风险降低显著相关（OR = 0.60），这可能反映了对这些患者更积极的术后管理。这一“阴性发现”表明，尽管蒙特利尔分型具有临床实用性，但其静态分类可能无法捕捉术后炎症再激活的动态过程。术前用药与复发风险增高相关（OR = 1.58）。重要的是，应将此关联解释为适应症混杂（confounding by indication）而非因果效应：病情更难治或更具侵袭性的患者更可能需要术前接受免疫抑制剂或生物制剂治疗，正是这种基础疾病表型驱动了更高的术后复发风险。因难治性疾病需要强化治疗的受试者表现出更强的内在疾病侵袭性。亚组分析进一步表明，术前使用免疫抑制剂和生物制剂均独立与复发风险增高相关。这表明，无论药物类别如何，术前治疗的需要反映了疾病的难治性。尽管术前生物制剂暴露与复发风险增高相关，但必须注意这可能是治疗失败的替代指标，而非直接的因果因素。未来研究应区分生物制剂初治和因继发失效而使用过生物制剂的患者，后者可能更好地反映潜在的疾病侵袭性。跨不同队列的一致效应，加上极小的异质性，支持术前药物暴露反映CD一种独特的生物学内型的概念——该内型即使在手术干预后也固有地倾向于术后复发。与此形成鲜明对比的是，术后药物预防与复发风险降低显著相关（OR = 0.77），其中生物制剂显示出尤为明确的效果（OR = 0.67）。这强调了在“黄金窗口期”进行早期术后免疫干预的至关重要性。在此时刻，残留的炎症负荷最低。免疫系统处于可塑状态，允许及时干预以防止炎症级联反应的再启动。这一结果为术后立即启动生物制剂进行预防的临床策略提供了观察性证据基础。重要的是，术后预防的保护作用不仅在早期（6-12个月），而且在晚期（>12个月）监测中均显著，确认了其在术后第一年及之后的持久益处。尽管我们的分析提示术后生物制剂与内镜下复发之间存在保护性关联，但不能排除因未测量的严重程度指标而残留的混杂。发表偏倚可能略微夸大了观察到的效应量。结果在不同人群中的普遍性及其对敏感性分析的稳健性支持了术后生物制剂预防的临床相关性。**研究发现的稳健性**：为评估主要结果的稳健性，采用HKSJ方法（提供更保守的CI）进行了敏感性分析，并对27个风险因素应用Benjamini‑Hochberg FDR校正进行多重检验校正。主要结论大体保持不变。吸烟、术前用药和术后药物预防（尤其是生物制剂）在FDR校正后仍与内镜下复发显著相关（所有FDR校正后P < 0.05）。然而，一些在主要DL分析中显著的因素在FDR校正或HKSJ模型后失去显著性，包括既往肠切除史、肛周病变、切缘阳性和肠肌间神经丛炎。这些发现表明，虽然这些因素可能具有临床相关性，但当前证据的稳健性较低，需要谨慎解读。重要的是，术后生物制剂的保护作用和吸烟的有害作用在所有分析方法中均保持一致显著，加强了它们作为最可靠预测因子的角色。本荟萃分析表明，CD患者接受ICR后的复发风险受一个复杂网络的影响。该网络涵盖患者行为、疾病表型、手术病理和药物治疗。吸烟、术前用药（作为难治性疾病的标志）以及术后药物预防——尤其是生物制剂——在敏感性分析中被确定为最稳健的预测因子。肛周病变、既往肠切除史、切缘阳性、切缘炎症、肠肌间神经丛炎和吻合口溃疡也观察到正相关，尽管这些结果在校正多重测试后一致性较低。鉴于纳入研究的观察性性质，无法得出因果推论。这些发现支持风险分层术后管理的概念，但需要在前瞻性、标准化研究中进行验证——特别是针对组织病理学标志物（例如，肠肌间神经丛炎、切缘状态）以及比较不同的预防策略。人口统计学因素如年龄和性别不是主要的预测变量。
