血脑屏障（BBB）是代谢最特化的结构之一，它严格调控循环系统与神经微环境之间的代谢物质选择性运输[1]、[2]、[3]。其核心是脑内皮细胞（BECs），它们构成了BBB的结构和功能基础。这些细胞必须不断平衡自身的能量需求与调节底物交换以及维持对神经元功能至关重要的微环境稳定性的需求[4]、[5]。BECs代谢的一个显著且矛盾的特点是，尽管处于富氧的血管环境中，它们几乎完全依赖糖酵解。BECs消耗的葡萄糖中约有90%被转化为乳酸并释放到细胞外空间[6]、[7]，这种代谢配置被认为可以保留氧气以供神经元进行氧化磷酸化，同时保持屏障的完整性[4]、[5]。这种产生乳酸的表型使BECs直接且持续地暴露于它们自身产生的代谢物中，从而引发了这样一个未解决的问题：细胞外的乳酸是否能够反馈调节内皮细胞的代谢、氧化还原状态和细胞行为。
乳酸在脑代谢中的地位已经得到了重新评估。曾经被认为是一种无氧糖酵解的代谢废物[8]，现在它被认为是一种多功能代谢物，既作为氧化还原活性的能量底物，也作为信号分子，影响血管张力[9]、[10]、神经发生[11]、[12]、神经元兴奋性[13]、[14]和神经保护[15]、[16]，涉及多种脑细胞类型。除了这些脑特异性作用外，乳酸还被证明可以通过重塑后期促进复合物[17]来调节细胞周期，并作为循环中的碳源为TCA循环提供能量[18]，使其成为一种在多种细胞环境中起广泛作用的代谢信号分子。关键的是，这些作用并不局限于基线生理浓度。在神经活动增强、代谢应激和病理状态下，脑细胞外的乳酸水平会显著升高，从静息时的低毫摩尔浓度上升到缺血、缺氧、运动或强烈兴奋时的10–20 mM或更高[8]、[19]、[20]，在这些条件下，乳酸从一种constitutive代谢中间体转变为主要的细胞外信号。乳酸的代谢和信号作用在神经元和星形胶质细胞中得到了最彻底的研究[21]、[22]、[23]，越来越多的证据表明这些功能也扩展到了脑血管部分[7]、[24]、[25]、[26]。然而，尽管BECs位于循环系统和脑实质的交界处，因此直接暴露于这些细胞外乳酸的波动中，但细胞外乳酸如何具体影响BECs的内在代谢和氧化还原平衡仍然几乎未被探索。
这一空白在机制上具有重要意义，因为乳酸不仅是一种碳底物，还直接与细胞的氧化还原生物学过程相关联。乳酸/丙酮酸对通过乳酸脱氢酶（LDH）的可逆作用与细胞质中的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）/烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氢化物（NADH）氧化还原对处于近乎平衡状态，使细胞外的乳酸成为潜在的细胞内氧化还原平衡调节因子[27]、[28]。在生化层面上，乳酸的摄取和氧化提供了直接的氧化还原调节途径。LDH异构体B（LDHB）将乳酸转化为丙酮酸会消耗NAD+并生成NADH，对细胞质环境产生还原压力。生成的丙酮酸可以通过线粒体丙酮酸载体（MPC）进入线粒体，为三羧酸（TCA）循环和氧化磷酸化途径提供能量，进一步通过连续的脱氢反应参与NAD+/NADH对[19]、[29]、[30]、[31]。当NAD+的可用性受到这种还原负荷的威胁时，NAD+回收途径的激活提供了一种关键的补偿机制，其中烟酰胺（NAM）通过烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）转化为烟酰胺单核苷酸（NMN），随后再转化为NAD+[32]。目前尚不清楚LDHB介导的乳酸氧化、MPC介导的丙酮酸导入以及NAMPT依赖的NAD+回收是否在BECs中协同调节，以及它们的功能整合是否构成了一个连贯的氧化还原-代谢回路来调控内皮细胞的生长。
