精神障碍给个人、家庭和社会带来了巨大负担。流行病学研究和动物模型表明，妊娠关键时期的母体免疫激活（MIA）是日后出现精神障碍的环境风险因素[1]、[2]、[3]、[4]。暴露于MIA的后代常表现出持续的行为异常，包括社交互动改变、焦虑样行为和感觉运动功能障碍[5]、[6]。尽管这些结果已得到充分描述，但将产前免疫挑战与持久神经元功能障碍联系起来的细胞内应激机制仍需进一步明确。
大脑是一个高能量消耗的器官，严重依赖线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）来维持突触传递和神经元网络活动[7]、[8]。因此，神经元对线粒体紊乱特别敏感。最新证据表明，多种精神障碍都与线粒体功能障碍有关[9]、[10]。线粒体稳态通过包括分裂-融合动态和线粒体生物发生调节在内的综合质量控制过程维持[11]。这些过程的紊乱可能导致线粒体碎片化、生物能量衰竭和活性氧（ROS）生成增加[12]。虽然氧化应激已被证实与MIA相关表型有关，但线粒体应激如何演变为最终损害神经元功能的更广泛细胞应激机制仍不清楚。
除了能量产生外，线粒体还作为信号枢纽与细胞核通信，以调控细胞状态。在线粒体应激下，ROS增加和蛋白质稳态失衡会触发更广泛的细胞应激反应，包括内质网（ER）应激及相关蛋白质稳态通路[13]、[14]。这些反应可能是适应性的，但未解决的应激可能会破坏突触功能和神经生理稳态[15]、[16]。MIA是否优先激活后代表脑中的线粒体-内质网应激通路，以及这些通路如何与精神障碍表型相关，仍有待确定。
在本研究中，我们利用多聚(I:C)诱导的小鼠模型来研究海马区（HIP）和前额叶皮层（PFC）中的应激相关分子和线粒体变化，这两个区域与认知灵活性和社会行为有关。我们结合了转录组分析、线粒体形态测量、生物能量测量和多电极阵列（MEA）记录。研究发现，MIA会导致氧化应激和内质网应激反应的并发，伴随线粒体异常和生物能量障碍。值得注意的是，PFC表现出明显的转录重编程，包括内质网蛋白处理途径的富集以及区域特异性的氧化磷酸化特征，同时还伴有线粒体缺陷和炎症信号增强。最后，靶向线粒体的抗氧化剂MitoQ恢复了线粒体呼吸功能，并改善了MIA后代的焦虑样和社会行为异常。这些发现表明线粒体氧化还原失衡是产前免疫挑战与相关细胞应激机制之间的关键环节，提示线粒体调节可能是一种潜在的干预策略。
