摘要：在撒哈拉以南非洲地区，尤其是治疗选择有限的儿童、青少年及年轻成人中，HIV-1耐药（HIV drug resistance, HIVDR）发生率上升正威胁抗逆转录病毒治疗（antiretroviral therapy, ART）项目的有效性。刚果共和国（Republic of Congo, ROC）缺乏针对上述脆弱人群的全国性HIVDR综合数据。本研究旨在明确ROC接受ART的病毒学未抑制年轻个体比例，并分析HIVDR的发生率及突变模式。研究人员在黑角（Pointe-Noire）开展时点患病率分析，采用下一代测序（next-generation sequencing, NGS）检测接受ART的儿童、青少年及年轻成人HIV-1耐药相关突变（resistance-associated mutations, RAMs），并收集社会人口学及临床资料评估耐药、治疗史与依从性的关联。共纳入510例受试者，中位年龄19.5岁（IQR 13–40），中位CD4+T细胞计数538/μl（IQR 279–901）；其中34%（n=173）接受ART期间病毒载量（viral load, VL）可测（>40拷贝/ml）。对病毒血症队列中147份成功测序样本分析显示HIV亚型多样，A1亚型（21%）最常见；核苷类反转录酶抑制剂（nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTIs）及非核苷类反转录酶抑制剂（non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTIs）耐药最常见，以M184V（54.1%）和K103N（40.8%）突变为主，蛋白酶抑制剂（protease inhibitors, PIs）耐药罕见，未检出整合酶抑制剂（integrase strand transfer inhibitors, INSTIs）或衣壳抑制剂（capsid inhibitors, CAIs）主要耐药突变。结论：ROC接受ART的年轻人中HIV-1耐药高度流行，亟需将HIVDR基因分型纳入临床实践以指导治疗、保留后续治疗选项；强化依从性支持、治疗失败时行耐药检测及公平获取新型抗反转录病毒药物是维持疗效、推进2030全球HIV防控目标的关键。
刚果共和国青少年及年轻成人HIV-1耐药与治疗结局的横断面研究解读——发表于《HIV Medicine》
一、研究背景与立题依据
撒哈拉以南非洲部分地区HIV pretreatment HIVDR对NNRTI（non-nnucleoside reverse transcriptase inhibitors，非核苷类反转录酶抑制剂）已接近或超过10%，WHO强调需持续监测耐药突变以保全一线方案疗效。刚果共和国（Republic of Congo, ROC）成人HIV流行率约3.2%，ART覆盖率>70%，既往报道病毒学失败及换药率>30%，但缺乏儿童、青少年及年轻成人这一脆弱人群的全面HIV-1耐药相关突变（resistance-associated mutations, RAMs）数据。中部非洲HIV-1遗传多样性高，加之治疗中断、 stigma（病耻感）及心理社会支持不足可致病毒学失败并筛选耐药株。ROC自2019年起按WHO指南逐步过渡至多替拉韦（dolutegravir, DTG）为基础的ART，此背景下急需明确年轻PLWH（people living with HIV，HIV感染者）的治疗成功率及耐药谱，为政策调整提供依据。
二、主要研究方法概述
研究人员于2021年6–7月在ROC黑角（Pointe-Noire）通过当地NGO AVENIR POSITIF招募≤35岁正在接受ART的HIV-1感染者及少量有亲属关系的成年患者，形成510人的横断面样本队列。采集静脉EDTA抗凝血，分别用Cepheid GeneXpert及Abbott m2000sp系统检测病毒载量（viral load, VL，检测限>40拷贝/ml）；VL可测且剩余血浆≥1 ml者送德国科隆大学医院行RNA提取、常规RT-PCR扩增primer panel覆盖蛋白酶-反转录酶（protease-reverse transcriptase, PrRT）、整合酶（integrase, INT）、群特异性抗原（group-specific antigen, GAG）及包膜（envelope, ENV）区，Illumina平台下一代测序（next-generation sequencing, NGS）后以Stanford HIVDB、HIV-GRADE、geno2pheno及COMET判读RAMs（阈值10%）。结合标准化问卷收集人口学、治疗史、依从性、心理社会支持等信息，用SPSS行统计比较（Mann–Whitney U、χ²检验等）。
三、研究结果
人口学与临床特征（Demographic and clinical characteristics）
510例中位年龄19.5岁（IQR 13–40），女性61%，中位感染确诊10年、ART时长9年，WHO I期占87.8%，中位CD4+ T细胞538/μl。173例（33.9%）VL可测，病毒学未抑制组年龄更低（中位18.0 vs 20.0岁，p=0.036）、BMI更低（18.4 vs 20.0 kg/m²，p=0.006），ART中断史更常见（66.5% vs 55.2%，p=0.014），垂直传播比例更高，获得心理社会支持及治疗教育者比例反而高于抑制组（p<0.05）。
抗反转录病毒治疗方案分布（ART）
最常用方案为TDF+3TC+DTG（38.6%），其次TDF+FTC+EFV（18.8%）及ABC+3TC+LPV/r（15.5%）。VL可测者更多使用含LPV/r的PI方案或NNRTI方案，抑制者更多用INSTI（DTG）为基础方案（p<0.001）；单药层面LPV/r（p=0.011）和FTC（p=0.005）更易出现在失败方案，DTG则关联成功抑制（p<0.001）。
HIV耐药（Resistance to ART）
147份可测VL标本成功NGS，亚型以A1（21.1%）最多，次为H（12.2%）与G（11.6%）。85/147（57.8%）对至少一类ARV有耐药。NRTI最常见M184V（53/98，54.1%），NNRTI最常见K103N（40/98，40.8%）；PIs仅见次要突变，INSTIs及CAIs未见主要RAMs。表型预测：3TC/FTC高度耐药（56%），EFV 62%、NVP 72%；DTG与拉替拉韦（raltegravir, RAL）100%敏感，Lenacapavir（LEN）98%敏感，DRV 100% vs LPV 94%敏感。FTR（fostemsavir，福司那韦）潜在耐药突变检出31%。既往ART中断显著关联NRTI RAMs（p=0.036），EFV暴露显著关联NNRTI RAMs（p=0.019）。
亲属分析（Analysis of relatives）
202例（39.6%）有亲属同入组（多为母子），亲属组INSTI使用更少、NNRTI更多、中断率更低。亲属中可测VL者36份，NRTI RAMs以M184V（63.9%）、NNRTI以K103N（33.3%）为主，仅4个家庭出现相同耐药模式，提示多数并非共同获得性耐药克隆传播。
局部区域分析（Locoregional analysis）
黑角第3、4区入组最多且VL可测比例最高，INSTI使用率最低；第1、2区INSTI使用过半且抑制率高；各区耐药分布无统计学差异，提示城市内部医疗资源可及性影响方案选择与抑制率。
四、讨论与结论翻译
讨论指出本队列1/3病毒学未抑制，(N)NRTI RAMs高发反映历史一线用药暴露，M184V与K103N为主流突变；INSTI主要RAMs缺如对应当前DTG引入时间短；部分标本检出FTR相关多态性可能为自然变异。亲属间少有相同耐药模式，支持个体化治疗。治疗中断率高及区域照护不均是影响抑制的重要因素。局限性含横断面设计、回忆偏倚、部分标本扩增失败及NGO招募的选择偏倚。
结论（CONCLUSION）：
刚果共和国观察到的HIV-1耐药模式与撒哈拉以南非洲其他地区相似，强调需制定符合本地情境的策略以维持ART有效性。强化依从性干预、实施常规耐药基因分型检测及保障新型抗反转录病毒药物公平可及至关重要，是达成95–95–95目标及2030年终结AIDS公共卫生威胁的关键举措。
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