慢性疼痛日益被认识为一种多维疾病，其中神经免疫相互作用塑造了疾病的易感性和持续性。在新兴的疼痛表型中，伤害性疼痛（nociplastic pain，定义为在缺乏明确组织损伤或躯体感觉病变的情况下伤害性处理的改变）在机制上仍然模糊且治疗上具有挑战性。新兴证据表明，早期生活应激，特别是社会隔离，可能是一种强效的社会心理应激源，与伤害性疼痛风险增加相关。然而，这种关系仍不完全理解，主要从间接、模型依赖或相关研究线索推断。临床前和临床研究表明，长期社会隔离可诱导下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的持续激活、系统性低度炎症和免疫改变。这些变化已被证明会促进持续的神经胶质细胞（microglia）激活、星形胶质细胞（astrocytes）反应性以及疼痛处理区域内（包括脊髓背角和脊上情感回路）失调的神经元-胶质细胞通讯。同时，外周神经免疫改变，特别是涉及卫星胶质细胞和施万细胞，可能有助于增加感觉神经元兴奋性和与中枢敏化（central sensitization）一致的过程。值得注意的是，大部分证据来自应激相关条件、神经炎症和纤维肌痛（fibromyalgia）等疾病的研究，而非特定于伤害性疼痛本身。早期社会隔离应激也与涉及疼痛情感成分的边缘系统和前额叶网络改变相关，表明情绪失调与疼痛放大之间存在潜在相互作用，尽管因果途径仍有待阐明。神经免疫信号传导中的性别依赖性差异进一步增加了这一框架的复杂性，表明生物学性别可能影响对隔离诱导疼痛状态的易感性和对胶质细胞靶向干预的反应。这篇叙述性综述提出了一种假定的神经免疫模型，将早期社会隔离应激与伤害性疼痛易感性和持续性联系起来。通过整合应激生物学、胶质细胞功能障碍和中枢敏化的证据，研究人员旨在概述一个概念模型，该模型可能有助于指导未来的研究并为针对中枢和外周神经炎症过程的治疗策略提供信息。
本文综述了早期社会隔离应激与伤害性疼痛易感性之间的关系，重点探讨神经免疫机制和中枢敏化的作用。主体部分首先介绍了伤害性疼痛的概念及其在疼痛机制中的新范式，强调其与传统疼痛分类的区别。接着，阐述了早期生活应激（ELS）作为情绪行为和疼痛易感性的调节者，特别是社会隔离作为关键应激源的影响。综述方法基于叙述性文献回顾，涵盖临床前和临床研究。随后，详细讨论了将ELS与伤害性疼痛联系起来的神经免疫机制，包括中枢和外周失调，以及这些机制在伤害性疼痛表型中的作用。社会隔离作为慢性应激源对伤害性疼痛易感性的潜在影响被进一步分析，涉及早期逆境的神经生物学后果和临床前模型。最后，探讨了伤害性疼痛中的性别二态性及其在社会隔离中的可能作用，特别关注小胶质细胞的性别差异。以下是对各部分内容的总结。
**1 引言**
伤害性疼痛是疼痛研究中的新兴概念，其特征为“在缺乏明确组织损伤或躯体感觉系统病变证据的情况下的伤害性处理改变”。这一范式挑战了传统伤害性疼痛和神经性疼痛的区分，突出了中枢敏化（central sensitization）和适应不良神经处理在慢性疼痛状况中的作用。伤害性疼痛常与情绪障碍、睡眠障碍和认知功能障碍共存，支持共享应激相关病理生理机制的存在。本综述探讨了伤害性疼痛的几个未充分探索和争议的方面，强调社会隔离作为可能加剧其表现的潜在风险因素。
**1.1 定义伤害性疼痛：疼痛机制中的新范式**
慢性疼痛是全球最普遍和致残的健康状况之一，不应仅视为外周现象，而是由神经、内分泌和免疫系统之间的适应不良相互作用驱动的多维度系统性疾病。传统上，疼痛包括情感和感觉维度，与潜在或实际组织损伤相关。感觉成分分为伤害性疼痛和神经性疼痛。伤害性疼痛由实际或威胁组织损伤引起，涉及外周伤害感受器激活，通常反映保护性生理过程。神经性疼痛源于躯体感觉神经系统损伤或疾病，涉及感觉、情感和认知成分。然而，国际疼痛研究协会（IASP）提出了第三类别——伤害性疼痛，以更好地定义那些在没有明确伤害性或神经性机制的情况下发生伤害性处理改变的状况。伤害性疼痛需要阳性临床特征，包括广泛疼痛分布、疼痛过敏（如痛觉过敏和异常性疼痛）以及疲劳、睡眠障碍和认知功能障碍等症状。关键未解决问题是伤害性疼痛能否在缺乏持续组织损伤的情况下独立存在，但证据表明持续中枢敏化通常依赖于来自外周来源或神经损伤的持续伤害性输入。
**1.2 ELS：情绪行为和疼痛易感性的调节者**
在生命早期阶段，发育中的大脑对环境因素极度敏感，包括应激和童年创伤。应激响应系统和神经成熟的深刻改变可导致情绪行为和感觉处理的长期变化，使个体易患疼痛脆弱性和神经精神障碍。早期逆境如父母忽视、身体或性虐待以及社会压力与从认知下降到心脏代谢综合征、精神疾病和慢性疼痛状况等一系列病理结果相关。社会逆境是公认的生活早期应激（ELS）亚型，特别在出生后或青春期等关键发育窗口发生。COVID-19大流行为长期社会限制和隔离提供了意外的自然主义背景，影响儿童和青少年敏感发育期。新兴证据表明，与大流行相关的社会剥夺与年轻群体焦虑、抑郁症状、睡眠障碍和应激相关精神病理风险增加相关，强化了社会隔离作为关键早期生活应激源的作用，具有潜在长期神经发育后果。
**1.3 方法**
本叙述性综述采用全面、非系统性文献搜索，旨在识别社会隔离、神经免疫机制和伤害性疼痛之间关系的相关研究。数据库包括PubMed、Scopus和Web of Science，搜索2003年至2025年发表的文章。搜索策略结合关键词如“伤害性疼痛”、“早期生活应激”、“社会隔离”、“神经炎症”、“中枢敏化”、“小胶质细胞”、“星形胶质细胞”、“胶质细胞”、“施万细胞”和“神经免疫相互作用”。考虑临床前和临床研究以提供整合机制和转化证据的视角。研究选择基于其与社会隔离联系到伤害性处理改变的神经生物学和神经免疫过程相关性。由于综述的叙述性质，未应用正式纳入/排除标准或系统质量评估。
**2 将ELS与伤害性疼痛联系起来的神经免疫机制**
越来越多证据表明免疫途径在调节伤害性疼痛疾病中的伤害性处理至关重要。通过复杂的神经免疫相互作用，神经系统中的外周和中枢免疫细胞有助于疼痛的建立和维持。免疫细胞包括外周组织和感觉神经节中的中性粒细胞和巨噬细胞，以及中枢神经系统（CNS）中的小胶质细胞和星形胶质细胞，释放促炎介质如生长因子、趋化因子和细胞因子，直接影响神经元兴奋性。监视胶质细胞产生的炎症介质和其他信号分子可调节神经元活性并维持中枢敏化。外周和中枢免疫过程之间的相互作用建立了免疫信号和神经元过度兴奋的前馈循环，从而增强伤害性疼痛状况下疼痛的持续性和放大。
**2.1 ELS中神经免疫失调的中枢机制**
免疫系统对心理和环境应激源高度敏感，通常与CNS动态交流。越来越多证据表明，接触创伤事件，特别是在生命早期阶段，与免疫功能的长期改变相关，与儿童抑郁和精神病中白细胞介素6（IL-6）和C反应蛋白（PCR）水平升高相关。这些免疫改变与后期神经精神疾病易感性增加相关。在CNS内，促炎信号可影响驻留免疫细胞，特别是胶质细胞的活性。
小胶质细胞作为CNS的驻留免疫细胞，是高度动态的吞噬细胞，在早期发育期间定殖大脑并持续监测神经环境，有助于清除细胞碎片和维持稳态。除了经典免疫监视作用外，小胶质细胞被认识为神经炎症调节的关键角色，在突触可塑性以及神经回路的成熟和重塑中发挥重要作用。多项研究描述了小胶质细胞在调节早期生活应激后疼痛相关表型发展中的作用。在关键发育年龄接触创伤经历可改变雄性小鼠小胶质细胞成熟，导致长期启动状态，其特征为对后续刺激的反应增强。在这些动物中，失调的小胶质细胞活性可能促进涉及疼痛感知和调节的脑区（如海马、前额叶皮层和杏仁核）内持续的神经炎症交流。这些改变可促进疼痛涉及回路内的适应不良可塑性。ELS诱导的小胶质细胞改变被认为是环境逆境与后期对慢性伤害性疼痛条件易感性增加之间的重要机制联系。最终，ELS可改变小胶质细胞的正常发育轨迹，影响雄性小鼠中的增殖、存活和吞噬功能等过程。由于小胶质细胞在重要发育窗口积极参与神经回路的生理状态，其成熟缺陷也可能影响各种神经发育过程。因此，在生命早期接触关键应激源可能导致小胶质细胞表型的持续改变，最终影响大脑发育和后期行为结果。
星形胶质细胞是CNS中最丰富的胶质细胞类型，在调节神经元稳态和协调神经、代谢和胶质信号之间复杂通讯中发挥核心作用。除了这些功能外，星形胶质细胞积极调节突触传递、细胞外离子平衡以及神经元和胶质细胞之间的代谢通讯。星形胶质细胞生命的一个关键功能是控制谷氨酸能神经传递：围绕突触的星形胶质细胞过程表达高水平的谷氨酸转运蛋白，如EAAT1和EAAT2（GLT-1），它们从细胞外间隙清除谷氨酸并通过谷氨酰胺合成酶将其转化为谷氨酰胺，从而维持支持神经元信号的谷氨酸-谷氨酰胺循环。多项证据表明ELS可改变星形胶质细胞生理学及其与神经免疫环境的相互作用。星形胶质细胞表达细胞膜上的细胞因子和趋化因子受体，如IL-1R1、TNFR、IL-6R和CCR1；因此，人类星形胶质细胞对CNS实质内其他作用者（如小胶质细胞或浸润的外周免疫细胞）释放的炎症介质高度敏感。通过这些途径，星形胶质细胞可改变免疫介质和趋化因子的表达，可能放大神经免疫反应并影响神经元细胞功能。应激相关免疫激活可因此影响对神经元活性至关重要的多种星形胶质细胞功能，包括神经递质代谢、谷氨酸运输、间隙连接通讯和细胞外环境调节。在关键发育阶段接触应激似乎诱导与小胶质细胞参与相似的星形胶质细胞结构和功能的持续改变。ELS的临床前模型，如啮齿动物中的母婴分离，显示在应激敏感脑区（包括杏仁核、前额叶皮层和海马）星形胶质细胞密度减少和星形胶质细胞标志物（如GFAP和S100β）表达降低。这些改变通常伴随星形胶质细胞过程形态复杂性降低和谷氨酸及GABA摄取受损，表明星形胶质细胞调节突触传递和维持神经递质稳态的能力减弱。早期逆境在分子水平上也与星形胶质细胞谷氨酸转运蛋白（特别是GLT-1）失调相关，导致多个涉及应激反应的脑区（包括皮层、海马、下丘脑和缰核）谷氨酸清除减少和神经元兴奋性增加。此外，星形胶质细胞由于与脑血管紧密关联，可检测循环糖皮质激素，使应激激素直接影响星形胶质细胞信号通路和基因表达。这些观察共同表明早期生活应激可修改星形胶质细胞介导的突触和神经免疫过程调节，可能有助于神经回路功能的长期改变。
**2.2 ELS中神经免疫失调的外周机制**
越来越多证据表明免疫重编程主要涉及髓系细胞。转录组学研究表明，接触童年创伤与循环免疫细胞（特别是单核细胞和树突状细胞）内差异基因表达相关，表明早期应激可重塑调节炎症基因表达的先天免疫调控网络。与这些发现一致，全基因组转录谱分析表明，接触童年逆境的青少年在循环白细胞内表现出不同的转录特征，差异基因表达模式主要源自髓系免疫细胞，包括树突状细胞亚群和非经典单核细胞。这些改变伴随免疫调节途径内转录因子活性的修饰，包括干扰素调节因子（IRFs）和CREB信号传导，它们调节炎症基因表达、白细胞募集和免疫激活。这些发现共同表明早期逆境可诱导持久的免疫基因组编程，可能有助于终身免疫失调和炎症反应性改变。
重要的是，早期应激诱导的外周免疫改变也可能影响神经免疫通讯和疼痛易感性。外周免疫介质可与初级感觉神经元和胶质细胞相互作用，通过细胞因子释放、趋化因子信号传导和感觉神经节内的免疫-神经相互作用调节伤害性处理。在此背景下，越来越多证据表明免疫失调在伤害性疼痛状况（包括纤维肌痛）中发挥作用。被动转移研究表明，从纤维肌痛个体分离的IgG可在小鼠中引发机械和冷过敏。值得注意的是，这些患者来源的抗体定位于背根神经节（DRG）结构，如卫星胶质细胞和感觉纤维，从而调节感觉神经元功能。最近的研究进一步表明，源自纤维肌痛患者的中性粒细胞可浸润感觉神经节并在转移到幼稚小鼠时诱导机械过敏，支持外周免疫细胞在调节感觉神经元兴奋性和慢性广泛疼痛中的直接促伤害性作用。
这些观察共同支持早期生活应激可能促进超越经典炎症反应的持久免疫重塑的概念，影响外周神经免疫信号传导并可能增加后期慢性疼痛障碍的易感性。
**2.3 支撑伤害性疼痛表型的神经免疫和胶质细胞机制**
虽然ELS诱导的小胶质细胞、星形胶质细胞和外周免疫改变日益被充分表征，但当考虑主要人类伤害性疼痛疾病时，其机制相关性变得尤为明显。具体来说，纤维肌痛中的汇聚证据支持由胶质失调和改变的下行疼痛调节驱动的中枢敏化，伴随外周免疫贡献可能进一步增强背根神经节兴奋性。在肠易激综合征中，肠-脑轴内的神经免疫相互作用，包括肥大细胞-神经元交流和肠胶质激活，与内脏过敏和内脏传入的中枢处理改变相关。在慢性原发性腰痛中，脊髓和脊上网络内的适应不良神经免疫信号传导与持续疼痛放大和中枢处理改变相关，即使在缺乏明确结构病理的情况下，表明胶质和免疫失调在维持慢性性中的关键作用。最后，在紧张型头痛中，改变的中枢疼痛处理与三叉神经和颅周传入的神经免疫调节证据支持低度神经炎症在头痛慢性化中的作用。这些观察共同提供了一个统一框架，其中ELS诱导的神经免疫编程可能降低多种临床表型中伤害性疼痛出现和持续的阈值。
**3 社会隔离作为伤害性疼痛易感性的慢性应激源？**
应激适应代表生物体生存的重要生物学功能。对应激源的反应涉及神经、内分泌和免疫系统之间的复杂相互作用，无法有效适应长期应激条件是许多疾病的重要风险因素。多项研究表明，生命早期发生的应激经历，如社会隔离，可显著影响大脑发育和行为。
社会隔离被认为与多种精神疾病相关，包括创伤后应激障碍（PTSD）。大量研究支持这一范式的可靠性，因为它诱导持久的行为和神经生物学改变，如PTSD，包括焦虑增加、认知缺陷、社交退缩和应激反应性增强。这些改变与应激调节神经回路的长期改变相关，包括HPA轴失调、单胺能传递改变以及杏仁核和前额叶皮层之间功能耦合的改变。
HPA轴是参与应激反应的主要神经内分泌系统之一。在生理条件下，应激刺激激活下丘脑室旁核（PVN）中的神经元，诱导加压素和促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的释放。这些介质诱导垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素（ACTH），从而促进肾上腺皮质产生糖皮质激素。糖皮质激素随后通过调节海马和PVN中的神经元活性对HPA轴施加负反馈，整体减少CRH和ACTH的分泌。糖皮质激素在几种生理过程中发挥基本作用，包括能量代谢、葡萄糖稳态和神经元存活。其改变水平与应激相关病理发展相关，包括抑郁和代谢综合征。一旦释放到循环中，糖皮质激素通过激活两种主要类型的细胞内受体：盐皮质激素受体（MR）和糖皮质激素受体（GR）来调节情绪行为和应激反应，它们作为转录因子调节基因表达。除基因组效应外，皮质类固醇也可在神经元膜上发挥快速非基因组作用，有助于调节警觉和风险评估行为。在社会隔离模型中，描述了糖皮质激素受体敏感性的显著改变。在下丘脑和海马中观察到GR免疫反应性上调，与应激诱导的神经元丢失和海马体积减少相关。相反，MR受体通常下调，降低对后续应激事件的恢复力。
除了神经内分泌效应外，与社会隔离相关的慢性应激显著影响免疫系统。临床和实验证据表明，慢性应激促进全身炎症状态，其特征为循环促炎免疫细胞（特别是单核细胞）增加，有助于焦虑状态和行为改变的发展。此外，先天免疫系统细胞（树突状细胞、巨噬细胞和中性粒细胞）上表达的模式识别受体（PRRs）检测病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）可能有利于转录因子NF-κB的激活。激活时，NF-κB易位至细胞核并促进促炎基因（如IL6）的转录，通过结合其启动子区域。这种转录活性也有助于巨噬细胞向促炎M1样表型极化，其特征为产生细胞因子如IL-1β、IL-6和TNF-α。
这些发现共同表明慢性社会隔离不仅作为心理应激源，而且代表强大的神经-免疫-内分泌调节器，能够诱导HPA轴持续激活和全身炎症状态，有助于所谓的免疫启动并增加神经精神障碍和炎症性疾病发展的易感性。
**3.1 早期逆境：社会隔离和应激。对情感回路和疾病易感性的影响**
生命早期环境代表人类成熟的关键敏感发育窗口，对长期健康有严重影响。人类和啮齿动物研究均表明，大脑发育从产前阶段延伸到出生后生命。在此期间，神经结构和功能的早期修改塑造发育轨迹并最终影响成年后的健康结果。值得注意的是，发育过程的时间决定了区域特异性脆弱性。大脑区域，如海马、皮层和小脑（经历相对较晚成熟）似乎对早期扰动特别敏感。虽然啮齿动物和人类不共享完全重叠的神经发育时间线，但研究已证明啮齿动物和人类的成熟轨迹可通过转化时间窗口对齐，允许有意义的跨物种比较。确实，虽然时间上不完全对齐，但它们具有可比的发育序列。
在各种形式的早期逆境中，应激已成为人类长期结果的主要决定因素。在生理上，应激代表稳态的破坏，主要涉及HPA轴，以及心血管、免疫和代谢系统。在强烈神经发育可塑性期间，这些生理变化可能变得适应不良而非保护性。
多项证据表明ELS影响皮层下边缘区域和额叶皮层回路，特别是当应激刺激发生在女性大脑成熟敏感时间框架时。值得注意的是，内侧前额叶皮层（mPFC）是完成结构和功能成熟所需时间最长的脑区，使其特别容易受到早期环境扰动的影响。人类和啮齿动物中这些回路的改变可破坏认知和情感处理以及奖赏通路。在此背景下，中脑边缘回路发挥关键作用。腹侧被盖区（VTA）向纹状体（特别是伏隔核（NAc））以及其他前脑区域投射多巴胺能输入。NAc将来自VTA的多巴胺能输入与来自这些前脑区域（mPFC、杏仁核和海马）的谷氨酸能投射整合，结合执行信号、情感和背景信息。ELS在小鼠中介导的这些多巴胺能-谷氨酸能系统失调似乎也与应激诱导的小胶质细胞激活相关，与情感和成瘾障碍的发展密切相关。
前额叶皮层-杏仁核回路对社会行为的调节至关重要。确实，下边缘皮层和基底外侧杏仁核之间的双向回路调节社会互动；同时前边缘皮层到基底外侧杏仁核或NAc的投射减少社会态度。有趣的是，小鼠的早期生活经验已被证明塑造额外通路，包括PFC-室旁丘脑通路，该通路介导成年期的社会行为。事实上，社会性是一个动态事件，塑造和激活特定大脑通路。杏仁核是维持社会稳态的关键枢纽。杏仁核内侧、基底外侧和中央核中的不同神经元群在编码社会行为中发挥重要作用。光遗传学和行为显著细胞激活的结合显示存在选择性编码社会信号的社会细胞枢纽，这些信号不与食物奖赏处理重叠。
缰核最近成为调节社会行为的重要枢纽。特别是，外侧缰核（LHb）对单胺能系统施加自上而下的调节，并对意外奖赏或厌恶刺激以及预测潜在奖赏或惩罚的环境信号做出反应。与其在厌恶处理中的作用一致，临床前证据表明社会隔离以暴露持续时间依赖的方式增加缰核中的c-fos表达，表明该结构在与社会剥夺相关的负性情绪状态下被招募。此外，缰核与参与疼痛社会调节的中脑边缘多巴胺能回路相互作用。最近的研究表明，从VTA到NAc壳和外侧缰核的谷氨酸能投射形成分离的通路，差异调节共情疼痛行为。具体来说，VTA-NAc投射促进对共情疼痛的恢复力，而VTA-LHb通路有助于维持厌恶疼痛相关状态。
人类神经影像学的进展揭示了感知孤独感和社会隔离影响广泛的脑网络。确实，这些状况与默认模式网络内的结构和功能改变相关，该网络由皮层结构如前额叶皮层、扣带回、楔前叶、角回和海马以及白质失调定义。多项研究表明社会隔离个体似乎更依赖内部聚焦思维和想象的社会互动。
感知社会隔离也与促炎转录谱相关，其特征为NF-κB活性增加和淋巴细胞对HPA轴生理调节的敏感性降低。像生命早期社会纽带剥夺这样的应激源可能加速衰老对小胶质细胞的影响，导致小胶质细胞生理作用的过早丧失或改变。此外，社会隔离的临床前模型显示早期社会应激源可改变小胶质细胞数量、形态和运动性，特别是在应激敏感区域如腹侧被盖区和海马。除小胶质细胞启动外，应激诱导的免疫激活也涉及星形胶质细胞，其对炎症信号做出反应并通过NF-κB依赖性通路增强神经免疫通讯。
ELS引发的炎症与特征性行为表型的出现相关，包括焦虑加剧、抑郁样行为和应激易感性增加。临床和临床前研究的汇聚证据表明，这种早期扰动增加了对广泛疾病谱的易感性，包括神经精神疾病（如抑郁、焦虑、物质使用、创伤后应激障碍）、神经感觉改变（如痛觉过敏）和代谢紊乱（如肥胖、胰岛素抵抗），这些通常持续到成年期。
**3.2 ELS期间社会隔离的临床前模型**
几种临床前模型，包括药理学模型，已被开发以模拟和分析ELS（如母婴分离、产前应激、有限垫料、社会挫败和社会应激）的影响。Chen和Baraa强调ELS如何重塑认知和情感脑网络，以及啮齿动物模型如何在识别脆弱性和恢复力因素方面具有工具作用。
啮齿动物断奶后期间的社会隔离是研究ELS长期后果的最验证模型之一。该模型已被证明诱导焦虑和抑郁样行为、改变应对策略以及改变神经感觉回路。
啮齿动物中社会隔离方案的应用突出了广泛的方法学变异性，影响了观察到的行为和神经生物学结果。在研究中，这些方案主要应用于小鼠和大鼠，常用品系包括CD1和C57BL/6J小鼠以及Sprague-Dawley或Wistar大鼠，尽管持续报道品系依赖性的应激易感性和行为反应差异。
在性别方面，大多数研究历史上关注雄性动物；然而，越来越多证据表明社会隔离的性别依赖性效应，雌性常表现出不同的行为和神经免疫谱或无结果，强调在实验设计中包含两性的重要性。值得注意的是，多项证据表明物种、品系、性别、隔离时间和持续时间的差异可导致不同的行为、神经化学和神经免疫表型，包括焦虑和抑郁样行为、应激反应性和炎症反应的变异性。此外，应注意到群体饲养对照组中使用的动物数量通常可变，这意味着结果可能在不同的行为基线上进行比较，该基线受对照动物的社会动态和联系影响。
一个关键变量是选择实施隔离方案的发育时间。在早期生活应激的临床前模型中，社会隔离通常在断奶后期间开始，即出生后日（PND）21-28，对应于大脑成熟和社会发展的关键窗口。此外，一些方案将隔离延长至青春期或成年期，导致部分重叠但不同的表型结果。隔离的持续时间在不同研究中也差异很大，从短期范式（1-2周）到持续数周（4-8周或更长）的长期隔离，较长暴露通常与更强大和持久的情绪行为、奖赏处理和神经免疫信号改变相关。
此外，饲养条件和方案特异性因素，如完全个体饲养与有限社会互动、环境丰富化和处理程序，进一步导致结果的变异性。一致地，断奶后社会隔离已被证明诱导情绪和应对行为以及神经感觉处理和疼痛相关回路的改变，进一步支持其作为研究ELS长期后果模型的相关性。
总体而言，当前报告的证据有效突出了研究间的方法学异质性和缺乏标准化，导致跨实验范式直接比较结果困难。重要的是，这些隔离模型未捕捉单一统一的ELS构建，而是隔离特定维度，如社会剥夺、发育时间或应激暴露的慢性性。因此，物种、品系、性别和方案设计的差异可能导致部分不同的神经适应，这些不应被过度解释为相同潜在病理的表现。此外，每项研究的具体目标强烈影响行为、神经化学或神经免疫终点的选择，进一步导致报告结果的异质性。这种变异性使得建立跨研究应用社会隔离范式的标准化指南具有挑战性。尽管存在这种异质性，社会隔离仍是研究ELS长期后遗症的高度可靠和广泛验证的临床前模型。
**4 伤害性疼痛中的性别二态性及其在社会隔离中的可能作用**
生命早期阶段的应激源以性别依赖的方式与生物和社会心理途径相互作用，例如，使雌性易患抑郁和焦虑，而加剧雄性啮齿动物的攻击行为。这种区别似乎由直接激素相互作用引起，以及免疫信号传导和神经可塑性的差异，在外周和中枢水平都有影响。最近Laham等人在小鼠中的研究支持这样一种观点，即动情周期阶段不应被视为行为结果的直接因果决定因素，而是影响表型表达的生物学调节器。同一作者表明，动情间期可被视为“揭示阶段”，在此期间早期生活逆境诱导的改变变得更容易检测，强调激素状态可能调节而非直接驱动行为结果。
越来越多研究表明性别二态性也存在于从急性到慢性疼痛的转变中。在临床前和临床研究中，雌性似乎对慢性疼痛疾病有更高患病率、疼痛敏感性增加以及从损伤中恢复更困难。这种区别似乎由直接激素相互作用、神经内分泌机制，以及免疫信号传导和神经可塑性的差异引起，在外周和中枢水平都有影响。
**4.1 雄性和雌性之间的小胶质细胞差异**
几种由小胶质细胞调节的神经发育过程在啮齿动物大脑中表现出显著的性别二态性，表明围产期激素差异和表观遗传机制有助于稳定性别特异性的免疫“设定点”。与此假设一致，形态测量分析表明这些差异是区域和阶段依赖性的。在杏仁核、海马和前额叶皮层（PFC）等脑区，发育期间描述了小胶质细胞密度和形态的性别特异性差异，而在下丘脑室旁核（PVN）中，这些差异似乎短暂且限于新生儿期。这种空间和时间二态性表明雄性和雌性遵循不同的小胶质细胞发育轨迹，可能差异影响对损伤、炎症或应激的反应。更新的证据表明小胶质细胞成熟、转录编程和功能反应性在雄性和雌性之间显著不同，导致在早期发育阶段就产生性别二态性的神经免疫景观。因此，CNS稳态的相同扰动可能根据生物学性别激活不同的神经免疫回路。
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