真实世界裸盖菇素疗法治疗难治性抑郁症：一项回顾性观察性研究

背景：在对照临床试验中，裸盖菇素（psilocybin）在抑郁症和难治性抑郁症（TRD）中显示出有前景的抗抑郁效果。然而，其在真实世界治疗环境中的有效性和安全性仍然未知。尽管裸盖菇素尚未被批准作为抗抑郁治疗，瑞士独特的法律框架允许其有限医疗用途用于TRD。研究人员旨在考察真实世界裸盖菇素治疗TRD的抗抑郁结局、安全性和可行性，包括重复给药疗程。
方法：研究人员对苏黎世大学精神病医院接受裸盖菇素（20–35 mg）治疗1至4次疗程的19名TRD患者的医疗记录进行了回顾性分析。抑郁严重程度采用蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表（MADRS）和贝克抑郁量表第二版（BDI）评估。分析了从基线到中期和治疗后的变化，包括有效率和缓解率。
结果：MADRS评分从基线（M = 30.78）降至治疗后（M = 19.89），效应量大（Hedges' g = 1.37, 95% CI [0.90, 1.84]）。BDI评分也下降（M = 32.33 至 M = 23.28），效应量中到大（Hedges’ g = .77, 95% CI [0.46, 1.09]）。有效率和缓解率分别为33.3%和22.2%（MADRS），以及27.8%和27.8%（BDI）。未记录到严重不良事件。
解释：本研究提供了裸盖菇素在对照试验之外的一些首批证据。裸盖菇素与抑郁症状的临床有意义减轻相关，有效率和缓解率低于先前试验报告的结果。研究结果表明裸盖菇素在真实世界TRD护理中的可行性，但应在小样本量、回顾性非对照设计、异质性治疗条件和伴随精神药理学等限制下进行解读。
资助：本研究未获得任何资助。

抑郁障碍影响全球约3.3亿人，是疾病负担的主要贡献者，其中重度抑郁障碍（major depressive disorder, MDD，指符合诊断标准的抑郁发作）为最常见亚型。约一半完成至少两次抗抑郁药试验的MDD患者未能达到缓解，这组患者被定义为患难治性抑郁症（treatment-resistant depression, TRD，指对至少两种抗抑郁药足量足疗程治疗无效的抑郁症）。TRD患者生活质量显著降低，全因死亡率更高，凸显对新疗法的迫切需求。在此背景下，裸盖菇素（psilocybin，一种5-HT_2A受体激动剂）在对照临床试验中对MDD和TRD显示出抗抑郁效果。然而，由于严格入排标准、有效设盲困难等挑战，临床试验结果的普适性不确定。此外，抗抑郁效果的持久性及多次给药是否必要仍存在争议。瑞士独特的法律框架允许裸盖菇素在TRD中的有限医疗用途，提供了探索真实世界可行性的机会。研究人员旨在通过回顾性观察研究，评估裸盖菇素在真实世界临床条件下对TRD的抗抑郁结局、安全性和可行性，包括重复给药疗程。该论文发表在《The Lancet Regional Health - Europe》。

研究人员对19名TRD患者进行回顾性医疗记录分析，这些患者于2023年2月至2025年5月在瑞士苏黎世大学精神病医院第二意见咨询服务处接受治疗。所有患者均接受1至4次裸盖菇素（20–35 mg）给药，治疗在三种路径下进行：住院团体设置（n=11）、单人住院设置（n=7）、单人门诊设置（n=1）。抑郁严重度采用蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表（MADRS，临床医生评定的抑郁严重度工具）和贝克抑郁量表第二版（BDI，患者自评抑郁症状量表）评估。主要终点分析计算基线到最后一次给药后42天内首次评估的评分变化，采用配对均值差异和Hedges' g效应量。跨疗程变化采用线性混合效应模型，以疗程作为固定效应，参与者作为随机截距。不良事件通过问卷和医疗记录监测。

**Primary endpoint analyses（主要终点分析）**：通过比较基线与最后一次给药后的评分，MADRS评分从基线平均30.78分降至19.89分，平均降低10.89分（95% CI [7.10, 14.68]），效应量大（Hedges' g = 1.37，95% CI [0.90, 1.84]）。BDI评分从32.33分降至23.28分，平均降低9.06分（95% CI [3.48, 14.63]），效应量中到大（Hedges' g = 0.77，95% CI [0.46, 1.09]）。根据MADRS，33.3%的患者达到有效（≥50%降低），22.2%达到缓解（≤12分）；根据BDI，有效率和缓解率均为27.8%（≤13分）。未记录严重不良事件。

**Changes in depressive symptoms across sessions（跨疗程抑郁症状变化）**：通过线性混合效应模型，第一次疗程后MADRS估计均值降低13.1分（95% CI [8.3, 17.8]），BDI降低12.42分（95% CI [7.2, 18.0]）。第二次疗程后改善维持（MADRS降低9.2分，BDI降低9.1分），但幅度略小。第三、四次疗程数据稀疏，置信区间宽，MADRS估计降低分别为10.9分和15.17分，但BDI估计降低缩小至3.3分和5.49分且包含零。敏感性分析（调整随访时间、限制14天窗口、排除治疗>2次患者）结果与主模型一致，表明早期疗程改善稳健，后期效果不确定。

**Adverse events（不良事件）**：在30次有记录的治疗疗程中，80%报告至少一次不良事件，最常报告为疲劳（66.7%）、头痛（53.3%）、易哭（50%）。无严重或持续性不良事件（如自杀意念加重、精神病性症状等）在医疗记录中被记录。

讨论部分总结：本研究提供了一些首批真实世界证据，表明裸盖菇素治疗与TRD患者抑郁症状的临床有意义改善相关，但效果量小于先前临床试验，有效率和缓解率较低，这反映了样本的高治疗抵抗性和临床复杂性。跨疗程分析显示最稳健的改善出现在第一次给药后，后续疗程未提供明确累加效益，但数据有限。研究局限包括小样本、回顾性非对照设计、异质性治疗条件（伴随用药、心理治疗等），限制了因果推断和普适性。结论翻译：综上，本研究证明裸盖菇素治疗与TRD患者抑郁症状的临床有意义改善相关，将临床试验结果转化到真实世界但临床改善略低。研究人员进一步探索了多次裸盖菇素疗程的进程，但稀疏数据未提供累加效益的明确信号。本研究是调查临床实践中灵活安排多次裸盖菇素疗程结局和安全性的重要第一步。在新兴欧洲同情使用框架下，这些数据提供了临床估计，可为重复研究和未来实施提供信息。需要更大样本的研究来得出更确定的结论。