背景：脓毒症是一种具有高死亡率的危及生命的器官功能障碍综合征。肠道菌群在脓毒症发病机制中发挥关键作用，但现有证据常存在不一致性。方法：本叙述性综述基于结构化文献检索（数据库包括PubMed、Web of Science、Cochrane，检索时间从建库至202
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背景：脓毒症是一种具有高死亡率的危及生命的器官功能障碍综合征。肠道菌群在脓毒症发病机制中发挥关键作用，但现有证据常存在不一致性。方法：本叙述性综述基于结构化文献检索（数据库包括PubMed、Web of Science、Cochrane，检索时间从建库至2025年3月15日）。研究结果按临床（人类）、临床前（动物）及不安全/未证实类别进行分层。结果：脓毒症与肠道菌群形成双向恶性循环。脓毒症通过缺血、炎症及广谱抗生素（其中抗生素是最强的医源性驱动因素）诱导菌群失调。菌群失调则通过肠-脑轴、肠-肺轴、肠-肝轴、肠-肾轴及肠-心/脾轴放大器官功能障碍。临床上，在实施任何针对菌群的治疗前，必须充分实现感染源控制并降阶梯使用抗生素。尽管针对菌群的干预措施显示出前景，但也伴随显著风险：活菌益生菌在脓毒性休克、重症胰腺炎及免疫功能低下患者中属于禁忌证（PROPATRIA试验）。结论：本证据分层综述提供了临床路线图：优先实施感染源控制和抗菌药物管理；在高危脓毒症患者中避免使用活菌益生菌。未来研究需要大规模随机对照试验（RCT）和个体化策略。
1 引言
脓毒症是由宿主对感染的反应失调引起的危及生命的器官功能障碍（Singer et al., 2016）。其发病率高、进展迅速且治疗费用高昂，造成了持续性的全球疾病负担（Lou et al., 2023; Niu and Chen, 2021）。尽管抗感染治疗、液体复苏及器官支持取得了进展，其死亡率依然居高不下，这促使研究人员寻找新的治疗靶点（Lou et al., 2022; Wiersinga and van der Poll, 2022）。
人类肠道定植着庞大的微生物群落（包括细菌、古菌、真菌、病毒、原生生物），其基因总量远超人类基因组（Gu et al., 2023）。健康状态下，肠道菌群与宿主维持动态共生平衡，参与营养代谢、维生素合成、生物拮抗及免疫调节，而宿主为其提供适宜的环境和营养（Lou et al., 2023; Niu and Chen, 2021）。大量研究表明，肠道微生物紊乱与脓毒症的启动和进展密切相关；脓毒症破坏菌群并加剧终末器官功能障碍，而常见的治疗措施（广谱抗生素、镇静剂、肠外营养）会加重菌群失调，形成恶性循环（Lou et al., 2022; Zhao et al., 2023）。
脓毒症与肠道菌群表现出密切的双向相互作用，通常形成自我强化的恶性循环：脓毒症诱导的全身炎症破坏肠道微生态，而预先存在或继发的菌群失调会恶化脓毒症严重程度、器官损伤及预后（Lou et al., 2023; Zhao et al., 2023）。尽管这种双向关系日益被认为是关键的病理生理轴，但相关研究仍然稀缺，具体机制和临床意义尚不清楚（Lou et al., 2022）。[临床/临床前]。
2.1 脓毒症对肠道菌群的影响
脓毒症的严重全身应激在多水平上改变肠道环境，主要通过以下机制诱导菌群失调。第一，肠道缺血再灌注损伤：脓毒症早期有效循环血量减少并导致微循环功能障碍。肠道对灌注变化高度敏感，是最早受影响的器官之一。黏膜血流减少导致组织缺血、缺氧及上皮细胞凋亡/坏死，破坏物理屏障。随后的再灌注通过氧化应激加剧损伤。此外，缺血增加肠腔内氧含量，破坏厌氧环境，促进兼性厌氧菌过度生长，进一步破坏微生物平衡（Li et al., 2024; Zhang et al., 2022）。第二，全身炎症介质的作用：脓毒症期间释放的大量炎症细胞因子（如TNF-α、IL-1β）不仅引起全身炎症，还直接作用于肠上皮细胞，改变屏障功能、代谢及微生物相互作用。例如，细胞因子调节粘蛋白和抗菌肽的表达，从而塑造微生物定植微环境并驱动组成变化（Ling et al., 2023; Pérez-Hernández et al., 2021）。第三，医源性因素——主要的临床驱动因素：脓毒症管理策略本身会导致肠道菌群失调。早期经验性广谱抗生素虽然挽救生命，但不加区分地抑制共生菌和病原体，导致微生物多样性急剧下降。ICU研究表明，脓毒症患者肠道菌群多样性在数天内下降，并可能在出院后持续数月。[临床]即使是单剂量手术抗生素预防也会增加艰难梭菌（Clostridioides difficile）定植和感染的风险（Sartelli et al., 2019）。此外，镇静剂/阿片类药物抑制肠道蠕动，血管活性药物加重缺血，肠外营养缺乏可发酵纤维——所有这些都会延续严重的菌群失调（Lou et al., 2022; Liu et al., 2020）。
2.2 肠道菌群失调在促进脓毒症中的作用
肠道菌群失调不仅是被动后果，更是脓毒症恶化的主动驱动因素，主要通过屏障功能障碍、免疫代谢紊乱和系统性炎症放大来实现（Niu and Chen, 2021）。[临床/临床前]。
第一，细菌和内毒素移位：菌群失调常与肠道屏障功能受损相吻合，共同促进细菌及其产物的移位。这些病原体相关分子模式（PAMPs），特别是脂多糖（LPS），结合免疫细胞上的Toll样受体4（TLR4），激活下游信号传导并诱导第二次更强烈的炎症风暴，加剧器官损伤（Zhang et al., 2022; Panpetch et al., 2020）。第二，免疫调节功能丧失：健康的肠道菌群通过多种机制维持宿主免疫稳态。在脓毒症中，产短链脂肪酸（SCFA）细菌的耗竭导致SCFA水平显著降低，剥夺了宿主重要的内源性抗炎调节因子（Lei et al., 2025; Macpherson et al., 2020）。菌群失调还会损害免疫细胞功能（如肺泡巨噬细胞），增加继发感染风险。此外，维生素D缺乏合并菌群失调可能加速免疫衰老和慢性病风险（Lou et al., 2022; Ullah, 2025）。第三，代谢紊乱和器官间通讯改变：除了免疫调节，肠道菌群还深度参与宿主代谢。菌群失调减少了有益代谢物（如SCFA），并可能导致有害代谢物（如硫化氢、氨）积累，影响能量代谢及肝、心、肾功能。此外，肠道菌群通过“肠-器官轴”（如肠-肺轴、肠-肝轴）与远处器官进行双向通讯，影响疾病状态下的器官功能（Cheng et al., 2023; Shen et al., 2025; Zhou et al., 2021）。
小结：脓毒症与菌群失调形成了一个正反馈恶性循环，脓毒症诱发微生物紊乱，而这些紊乱又通过放大炎症、免疫麻痹和代谢紊乱促进多器官衰竭。理解这一循环对于开发微生态调节策略（如益生菌、粪菌移植、代谢物补充）具有重要的临床意义（Widhani et al., 2022）。
3 肠-器官轴：从肠道菌群失调到多器官功能障碍
脓毒症的临床表现反映了多器官功能障碍。通过“肠-器官轴”途径，肠道菌群直接导致特定症状的发生和严重程度。最新进展表明，肠道菌群不仅通过免疫和代谢途径影响脓毒症，还通过表观遗传调控、线粒体功能调节和神经内分泌途径发挥作用（Niu and Chen, 2021; Giridharan et al., 2022）。除了公认的肠-脑轴、肠-肺轴和肠-肝轴外，新出现的证据强调了肠-肾轴和肠-心/脾轴的重要性（de Smet et al., 2009）。
3.1 肠-脑轴与意识障碍（脓毒症相关性脑病SAE）
脓毒症相关性脑病（SAE）发生在50-70%的脓毒症患者中，表现为注意力不集中、定向障碍、躁动和嗜睡，是ICU谵妄的主要原因。SAE增加死亡率，延长住院时间，并可能导致长期认知功能障碍（Wang et al., 2024）。肠-脑轴——一个双向的神经、内分泌、免疫和代谢通讯网络——为SAE提供了机制框架（Chang et al., 2024; O'Riordan et al., 2025）。[临床]。
第一，神经炎症：菌群失调和屏障破坏使得PAMPs（如LPS）进入循环，激活TLR4，促进TNF-α、IL-1β和IL-6释放。这些细胞因子通过血脑屏障（BBB）通透性增加的室周器进入大脑，激活脑血管内皮细胞，增加BBB通透性（He et al., 2023）。无菌小鼠具有较高的BBB通透性，而正常菌群可恢复其完整性，表明肠道微生物调节BBB完整性。在脓毒症中，菌群失调削弱了这种保护作用，允许炎症介质进入脑实质，损伤神经元，损害突触，激活小胶质细胞，并驱动神经炎症（Lei et al., 2025; Sun et al., 2023）。第二，调节神经功能的微生物代谢物：SCFA具有全身性抗炎作用，并可进入中枢神经系统或通过迷走神经影响小胶质细胞。脓毒症中SCFA减少可能使小胶质细胞向促炎表型转变，加剧神经损伤（Gao et al., 2020; Liu et al., 2020）。许多肠道细菌合成或调节神经递质（如乳杆菌/双歧杆菌产生GABA；大肠杆菌、芽孢杆菌、酵母产生去甲肾上腺素），可能导致谵妄和认知障碍（Sun et al., 2023; Yu and Zhao, 2021）。第三，色氨酸代谢转换：生理条件下，色氨酸主要通过犬尿氨酸和血清素途径代谢。炎症诱导吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO），将色氨酸转向犬尿氨酸途径，产生神经毒性代谢物（如喹啉酸），同时减少血清素合成。肠道菌群参与色氨酸代谢；脓毒症中微生物紊乱可能削弱保护机制，而全身炎症增强IDO介导的神经毒性，共同促进意识障碍（Sun et al., 2023）。
3.2 肠-肺轴与呼吸困难（急性呼吸窘迫综合征ARDS）
急性呼吸窘迫综合征（ARDS）——表现为进行性呼吸困难、难治性低氧血症和肺顺应性降低的弥漫性肺泡损伤伴炎症性肺水肿。肠-肺轴代表了一个相互作用的网络，肠道菌群通过该网络远程调节肺部免疫和炎症（Chen et al., 2023; Xie et al., 2024）。[临床/临床前]。
第一，免疫细胞归巢：菌群失调产生的局部炎症信号激活肠道粘膜免疫细胞，随后进入循环并归巢至肺部，在那里释放细胞因子，招募中性粒细胞，加剧肺损伤——这是一种“肠道致敏，肺部表现”的模式（Ziaka and Exadaktylos, 2024）。脓毒症诱导的小肠γδT17细胞迁移至肺部并触发IL-17A依赖性损伤。肠道菌群组成也影响肺泡巨噬细胞的表观遗传学；例如，丁酸盐通过抑制组蛋白去乙酰化酶重塑巨噬细胞炎症反应，影响ARDS严重程度（Xie et al., 2024; Ziaka and Exadaktylos, 2024）。第二，微生物代谢物的全身免疫调节：SCFA是关键的肠-肺轴信号分子。脓毒症中SCFA缺乏可能剥夺肺部的抗炎调节，导致不受控制的炎症（Rastogi et al., 2022）。初级胆汁酸被菌群转化为次级胆汁酸，通过肺上皮上的法尼醇X受体（FXR）减轻内毒素诱导的肺损伤。血浆三甲胺N-氧化物（TMAO）水平与脓毒症ARDS患者的氧合指数和28天死亡率相关，可能通过TMAO诱导肺泡上皮凋亡和细胞因子释放（Ren et al., 2024; Tashiro and Shore, 2021）。第三，直接移位和呼吸机相关损伤：严重的肠道屏障衰竭允许肠道细菌及其产物（如LPS）通过门静脉或淋巴循环到达肺部，直接激活肺泡巨噬细胞和内皮细胞，引发强烈炎症，增加毛细血管通透性，导致肺水肿。机械通气本身可损伤肺部，而菌群失调进一步放大这种损伤，在肠道和肺之间形成相互强化的恶性循环（Jin et al., 2020; Ma et al., 2025）。
3.3 肠-肝轴与代谢紊乱
肝脏接收来自肠道的门静脉血（占其血供的70%），使其成为肠道来源产物代谢和免疫调节的主要器官（Xing et al., 2025）。脓毒症相关肝损伤常表现为黄疸、凝血功能障碍和代谢紊乱，而营养障碍（肌肉萎缩、低白蛋白血症、糖脂代谢异常、负氮平衡）非常常见，并与肠-肝轴损伤密切相关（Zhang et al., 2022; Sun et al., 2020）。[临床]。
第一，肝代谢功能障碍：胆汁酸在肝脏合成，释放入肠，经菌群修饰后重吸收——这一循环对脂肪和脂溶性维生素的吸收至关重要（Zhra et al., 2025）。脓毒症中，菌群失调破坏胆汁酸代谢，导致吸收不良，并直接损伤肝细胞和胆管细胞，促进脂肪变性和功能障碍（Hu et al., 2026; Mainali et al., 2021）。肠道菌群还参与氨基酸代谢；脓毒症中，全身蛋白质高分解代谢导致氨基酸被微生物消耗或转化为有害产物（氨、硫化氢、吲哚），加剧负氮平衡和代谢紊乱。脓毒症诱导的菌群失调会失调肝脏糖异生和脂质代谢基因（Mainali et al., 2021; Yang et al., 2024）。第二，蛋白质合成受损：脓毒症中的低白蛋白血症不仅反映血管渗漏，更重要的是反映肝脏合成受损。LPS和炎症细胞因子抑制白蛋白基因表达，而肠道吸收不良限制了氨基酸供应，加上过度炎症促进肌肉分解，共同导致难治性低白蛋白血症（Pérez-Hernández et al., 2021; Yang et al., 2024）。肠道粘膜缺血、水肿和绒毛脱落进一步减少营养吸收。丁酸盐促进肠上皮细胞和肝细胞的蛋白质合成；脓毒症中丁酸盐减少可能损害这一通路，恶化低白蛋白血症和肌肉萎缩（Jaeger et al., 2024）。第三，肝脏解毒功能受损：肝脏清除肠道来源的毒素（氨、内毒素、吲哚、酚类）。脓毒症相关肝损伤时，解毒能力下降，导致全身毒素积累（Oh et al., 2022）。高氨血症加重意识障碍；内毒素血症延续全身炎症；有毒代谢物抑制食欲并干扰细胞代谢，加剧整体营养和代谢紊乱。某些肠道细菌代谢物调节肝细胞色素P450酶，影响药物代谢和毒素清除；菌群失调可能破坏这些解毒系统（Yu et al., 2022）。
3.4 肠-肾轴与急性肾损伤（AKI）
[临床/临床前] 脓毒症相关AKI发生在高达50%的脓毒症患者中，并独立增加死亡率（Wang et al., 2025）。肠-肾轴是一个关键介质：菌群失调和通透性增加促进了细菌产物移位和肠道来源的尿毒症毒素全身积累，直接损伤肾小管并加剧炎症。
第一，肠道菌群来源的尿毒症毒素：肠道细菌将膳食氨基酸（酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸）代谢为硫酸吲哚酚和对甲酚硫酸盐。脓毒症中，屏障损伤升高了这些毒素的循环水平。[临床前]动物研究表明硫酸吲哚酚诱导氧化应激、近端小管凋亡和间质纤维化（Wang et al., 2025）。[临床]较高的硫酸吲哚酚水平与更严重的AKI和更长的肾脏替代治疗时间相关（Wang et al., 2025）。第二，SCFA减少：脓毒症期间产丁酸盐共生菌（如普拉梭菌 Faecalibacterium prausnitzii、罗斯氏菌属 Roseburia spp.）的丢失降低了SCFA可用性。[临床前]丁酸盐通过抑制组蛋白去乙酰化酶、抑制NF-κB活化以及减少肾小管上皮凋亡来保护肾功能（Wang et al., 2025）。[临床]发生AKI的脓毒症患者粪便SCFA水平显著低于未发生AKI的患者（Wang et al., 2025）。第三，与肠道菌群失调交叉的医源性肾损伤：[临床]在脓毒症患者中，增强造影成像（如用于确定感染源的CT）和肾毒性抗生素（如氨基糖苷类、万古霉素）会加重AKI。这些干预措施进一步改变肠道菌群组成，形成恶性循环：造影剂和抗生素加剧菌群失调，进而通过上述机制促进肾损伤（Wang et al., 2025）。
第一，肠-心轴与脓毒症诱导的心肌病：[临床前]肠道来源的LPS激活心肌细胞上的TLR4，导致TNF-α、IL-1β和IL-6释放，直接抑制心肌收缩力。选择性肠道去污可减轻动物模型中的心功能不全（Rastogi et al., 2022; Ren et al., 2024）。[临床]循环肠道来源LPS水平在射血分数降低的脓毒症患者中升高，并与肌钙蛋白升高相关（Wang et al., 2025）。三甲胺-N-氧化物（TMAO）：肠道菌群将膳食胆碱和肉碱代谢为TMAO。[临床]高血浆TMAO与脓毒症患者心力衰竭、心律失常和28天死亡率风险增加独立相关（Rastogi et al., 2022; Wang et al., 2025）。TMAO促进泡沫细胞形成、血小板高反应性和血管炎症。第二，肠-脾轴与免疫麻痹：脾脏是单核细胞和B细胞的主要储存库。[临床前]在脓毒症小鼠中，肠道菌群失调导致脾脏萎缩、边缘区B细胞丢失以及IgM和调理素抗体产生减少。[临床]脓毒症患者尸检研究显示显著的脾脏淋巴样耗竭，且CT显示脾脏体积小与医院获得性继发感染高风险相关（Wang et al., 2025）。肠-脾轴是双向的：脾功能障碍进一步损害肠道粘膜免疫，延续菌群失调和移位。
