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摘要背景骨恶性肿瘤，尤其是高级别原发性骨肉瘤，由于早期扩散、显著的异质性以及针对转移性或复发性疾病的系统疗法进展有限，在临床上仍然具有挑战性。尽管基因组学和转录组学已经阐明了其结构复杂性和转录程序，但它们只能间接揭示驱动侵袭、免疫逃逸和治疗抵抗的功能机制。蛋白质组学和磷酸蛋白质组
骨恶性肿瘤，尤其是高级别原发性骨肉瘤，由于早期扩散、显著的异质性以及针对转移性或复发性疾病的系统疗法进展有限，在临床上仍然具有挑战性。尽管基因组学和转录组学已经阐明了其结构复杂性和转录程序，但它们只能间接揭示驱动侵袭、免疫逃逸和治疗抵抗的功能机制。蛋白质组学和磷酸蛋白质组学通过报告蛋白质丰度、通路活性状态和执行层面的可操作靶点，提供了补充且往往不重复的信息。然而，不同骨恶性肿瘤类型的蛋白质组学证据强度存在差异，其中骨肉瘤提供了最成熟的大规模多组学研究背景，而针对某些类型（如尤因肉瘤）的新兴大规模蛋白质组学研究也日益增多。
在这篇综述中，我们总结了基于质谱技术的骨恶性肿瘤蛋白质组学的最新进展，以骨肉瘤为主要范例，因为该领域的大规模蛋白质组学/磷酸蛋白质组学整合研究最为成熟，并选择性地纳入了其他骨肿瘤和骨骼转移相关的研究结果。为明确证据异质性，我们区分了哪些结论是基于大规模肿瘤蛋白质组学/蛋白质基因组学得出的，哪些证据仍处于探索阶段、模型驱动或跨实体推断。我们总结了来自整体组织蛋白质组学、循环蛋白质组学、细胞外囊泡（EV）和分泌组分析的关键结果，并强调了这些数据揭示的重复生物学机制，包括细胞外基质重塑和细胞-基质信号传导、代谢重编程和应激反应程序以及免疫/基质结构。此外，我们还讨论了多组学整合如何细化分子亚型分类，将整体组织特征与功能依赖性联系起来，并支持具有转化意义的生物标志物优先排序（例如，基于分泌组的循环候选标志物）。我们还实际比较了不同的蛋白质组学工作流程（无标记DDA/DIA、等比标记、磷酸蛋白质组学、自上而下方法和低输入/单细胞方法），并总结了临床应用的主要障碍（预分析、标准化、质量控制管理以及检测/监管方面的考虑）。
最后，我们概述了新兴的单细胞和超低输入蛋白质组学技术，并提出了在骨肿瘤研究中实施这些技术的阶段性路线图，重点包括可行性图谱、整合的多组学队列以及将其转化为靶向检测和临床可用的风险模型。总体而言，现有证据表明，蛋白质组学可能通过将分子变化与可操作的功能状态和细胞机制联系起来，成为骨恶性肿瘤精准医学中越来越重要的支柱。实际应用需要针对特定目的的研究设计、统一的标准操作程序（SOP）和多中心基准测试，以及将发现的特征严格筛选为经过验证的靶向检测方法，这些方法能够显著提升现有临床预测指标的价值。
骨恶性肿瘤，尤其是高级别原发性骨肉瘤，由于早期扩散、显著的异质性以及针对转移性或复发性疾病的系统疗法进展有限，在临床上仍然具有挑战性。尽管基因组学和转录组学已经阐明了其结构复杂性和转录程序，但它们只能间接揭示驱动侵袭、免疫逃逸和治疗抵抗的功能机制。蛋白质组学和磷酸蛋白质组学通过报告蛋白质丰度、通路活性状态和执行层面的可操作靶点，提供了补充且往往不重复的信息。然而，不同骨恶性肿瘤类型的蛋白质组学证据强度存在差异，其中骨肉瘤提供了最成熟的大规模多组学研究背景，而针对某些类型（如尤因肉瘤）的新兴大规模蛋白质组学研究也日益增多。
在这篇综述中，我们总结了基于质谱技术的骨恶性肿瘤蛋白质组学的最新进展，以骨肉瘤为主要范例，因为该领域的大规模蛋白质组学/磷酸蛋白质组学整合研究最为成熟，并选择性地纳入了其他骨肿瘤和骨骼转移相关的研究结果。为明确证据异质性，我们区分了哪些结论是基于大规模肿瘤蛋白质组学/蛋白质基因组学得出的，哪些证据仍处于探索阶段、模型驱动或跨实体推断。我们总结了来自整体组织蛋白质组学、循环蛋白质组学、细胞外囊泡（EV）和分泌组分析的关键结果，并强调了这些数据揭示的重复生物学机制，包括细胞外基质重塑和细胞-基质信号传导、代谢重编程和应激反应程序以及免疫/基质结构。此外，我们还讨论了多组学整合如何细化分子亚型分类，将整体组织特征与功能依赖性联系起来，并支持具有转化意义的生物标志物优先排序（例如，基于分泌组的循环候选标志物）。我们还实际比较了不同的蛋白质组学工作流程（无标记DDA/DIA、等比标记、磷酸蛋白质组学、自上而下方法和低输入/单细胞方法），并总结了临床应用的主要障碍（预分析、标准化、质量控制管理以及检测/监管方面的考虑）。
最后，我们概述了新兴的单细胞和超低输入蛋白质组学技术，并提出了在骨肿瘤研究中实施这些技术的阶段性路线图，重点包括可行性图谱、整合的多组学队列以及将其转化为靶向检测和临床可用的风险模型。总体而言，现有证据表明，蛋白质组学可能通过将分子变化与可操作的功能状态和细胞机制联系起来，成为骨恶性肿瘤精准医学中越来越重要的支柱。实际应用需要针对特定目的的研究设计、统一的标准操作程序（SOP）和多中心基准测试，以及将发现的特征严格筛选为经过验证的靶向检测方法，这些方法能够显著提升现有临床预测指标的价值。
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