慢性鼻窦炎（CRS）是一种系统性、复杂的炎性疾病，给患者生活质量带来显著负担。尽管全球患病率持续上升，但免疫失衡及上皮屏障破坏的复杂性限制了治疗进展。虽然小鼠模型因其相对低廉和遗传可操作性一直是机制研究的默认选择，但它们往往不足以反映人类鼻窦的解剖和生理现实。例如，绵羊模型对人类鼻窦引流过程的解释更具说服力，猪模型则为严重CRS的特征性难治性上皮重塑提供了独特视角。在这篇综述中，研究人员不仅列举了物种，更侧重于评估这些模型在代表特定人类表型方面的效率，例如从2型炎症中的嗜酸性粒细胞过度增殖到非2型疾病的表型。通过一个新的策略性决策框架，研究人员将引导研究者从便利性模型转向临床相关性模型，最终促进从基础发现到以患者为中心的疗法的转化。
本文系统综述了慢性鼻窦炎（CRS）的多物种动物模型研究进展，重点探讨建模策略与研究应用。首先，引言部分指出CRS影响全球高达15%人口，其临床表现包括鼻塞、流涕、面部胀痛、嗅觉减退等，传统上分为伴鼻息肉（CRSwNP）和不伴鼻息肉（CRSsNP）两种表型，且存在显著种族和地区差异——西方人群以2型（Th2）炎症为主的嗜酸性粒细胞CRSwNP常见，而亚洲地区中性粒细胞炎症比例更高。病因复杂，涉及感染、过敏、免疫缺陷及环境暴露等因素，因此建立可靠动物模型至关重要。
第2节阐述CRS病理生理学。2.1小节探讨炎症亚型与病理机制演变：CRS被视为高度异质性的炎症连续体，目前已从临床表型向内型驱动范式转变。CRSwNP经典特征为2型炎症（嗜酸性粒细胞增多、IL-4/IL-5/IL-13升高、哮喘共病及高复发风险），但混合Th1/Th17活性、中性粒细胞浸润及组织重塑（如上皮下纤维化、基底膜增厚）也常见。单细胞转录组学进一步将炎症景观划分为多种分子内型（如纯2型 vs 混合1/3型），后者与早期复发及对常规2型靶向治疗反应不佳相关。这些分子免疫内型为精准预后和个体化治疗决策提供了关键框架。2.2小节阐述病理核心：上皮屏障功能障碍、免疫失衡及组织重塑构成自我维持三联体，可由“两次打击”假说解释——初次遗传或环境损伤使上皮易对后续微生物触发产生适应不良反应，导致屏障破坏、病原体定植（尤其细菌生物膜）。2型CRS特征为Th2细胞、嗜酸性粒细胞及ILC2s募集，由上皮来源的警报素（TSLP、IL-25、IL-33）放大；非2型CRS则以中性粒细胞、Th1/17细胞及IFN-γ、IL-17升高为特征。慢性炎症激活细胞内信号通路（如核因子κB（NF-κB）、JAK-激酶/信号转导及转录激活因子（JAK-STAT）、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）），抑制抗炎机制。最终导致基底膜增厚、基质水肿、息肉形成，转化生长因子β（TGF-β）在2型炎症中调控嗜酸性粒细胞浸润及上皮-间充质转化（EMT）。现有生物制剂虽能减轻炎症但无法逆转纤维化或EMT，故未来研究需同时关注免疫特征和结构修复，如靶向TGF-β信号。
第3节回顾动物模型历史与发展。3.1小节：鼻窦炎动物模型始于20世纪60年代，基于Messerklinger将机械性阻塞与黏膜炎症联系的开创性观察。3.2小节：现代动物模型在实验可操作性与转化保真度之间权衡。小鼠模型（尤其Th2倾向的BALB/c和Th1优势的C57BL/6）仍是黏膜免疫学的“机制引擎”，但缺乏真正上颌窦及原始黏液纤毛机制构成解剖限制。较大哺乳动物（兔、绵羊）填补了解剖空白，猪和非人灵长类（NHP）提供最复杂的免疫库和组织重塑能力，但受伦理、成本及物种特异性分子探针稀缺限制。模型选择需严格对齐模型生物学上限与特定临床假设。
3.3小节详述小鼠模型。3.3.1：小鼠优势在于明确遗传背景、短繁殖周期、标准化方案及低成本，基因编辑技术（基因敲除、敲入、转基因）使其成为机制研究不可替代的工具。3.3.2：诱导策略包括：a) 过敏原诱导模型（卵清蛋白（OVA）或屋尘螨（HDM）反复鼻腔给药模拟2型免疫反应，常添加金黄色葡萄球菌肠毒素B（SEB）或真菌蛋白酶增强炎症，如HDM/曲霉/SEB联合16周方案诱导“息肉样”黏膜增厚，适用于研究嗜酸性CRS（ECRS）及筛选靶向Th2细胞因子的生物制剂；b) 细菌和真菌感染模型（铜绿假单胞菌、链格孢菌、金黄色葡萄球菌等），采用藻酸盐包被铜绿假单胞菌逃避清除、维持中性粒细胞浸润，或重复暴露于金黄色葡萄球菌外毒素诱导淋巴浆细胞特征，但主要模拟急性病原体入侵而非慢性低度微生物失调；c) 化学刺激模型（脂多糖（LPS）或佛波醇肉豆蔻酸酯乙酸酯（PMA）直接激活Toll样受体4（TLR4）/NF-κB或蛋白激酶C（PKC）轴，适用于简化药理学筛选；d) 基因修饰模型（如Sprr2a−/−小鼠揭示应激反应蛋白缺失通过血清淀粉样蛋白A2（SAA2）信号通路促进EMT，Nrf2缺陷小鼠强调氧化还原平衡重要性）；e) 手术模型：通过可吸收填塞物物理阻塞鼻窦流出道，联合免疫刺激物（OVA或SEB）产生混合粒细胞浸润、黏膜肥厚和异常成骨，但小鼠鼻窦解剖（浅隐窝替代离散上颌窦）限制了此类模型的应用。3.3.3：小鼠模型局限性包括：解剖不相称（无真正鼻旁窦）、免疫简化（人类CRS为Th2/Th17/ILC2内型镶嵌体，小鼠多为单型极化）、技术人为性（依赖超生理诱导）、种间差异（免疫反应、药物代谢、组织重塑差异）。
3.4小节：兔模型。3.4.1：兔因鼻腔结构、上颌窦尺寸及黏液纤毛活动与人类高度相似，成为介入和药代动力学评估的金标准，可重复内镜操作、连续鼻窦灌洗及植入药物洗脱支架。3.4.2：建模方法演变：早期Marks（1997）使用肺炎链球菌浸渍海绵诱导急性化脓但未能转变为慢性；后续通过机械阻塞窦口（利用兔上颌窦解剖相似性）克服黏液纤毛清除阈值；Liang等成功实现“两次打击”（黏膜下注射PMA模拟上皮警报信号，继以单侧Merocel阻塞），模型在去除阻塞后维持炎症超过12周，满足慢性CRS时间要求。但PMA作为非特异性PKC激动剂，导致以中性粒细胞和巨噬细胞为主的先天免疫炎症，无法复制人类CRSwNP的淋巴浆细胞结构或B细胞滤泡模式。3.4.3：适用性与局限性：海绵阻塞模型适用于急性细菌刺激研究；手术窦口闭合联合细菌接种适用于纵向成像和药代动力学评估；PMA驱动慢性模型提供时间持续性（>12周），但为先天免疫主导、中性粒细胞/巨噬细胞依赖，无法再现人类CRSwNP的水肿性嗜酸性息肉特征。
3.5小节：绵羊模型：绵羊具有与人类相似尺寸、空间方向和引流出口的鼻窦解剖，适用于手术转化研究。绵羊自然发生寄生虫感染（如羊鼻蝇幼虫）导致嗜酸性鼻窦炎。金黄色葡萄球菌绵羊CRS模型有效再现生物膜相关感染状态，纳米颗粒靶向α-毒素可抑制生物膜。机械阻塞和异物植入可导致持续局部炎症和黏膜增厚。局限性包括体型大导致饲养和实验费用高、样本量受限、伦理监管严格。
3.6小节：非人灵长类（NHP）模型：因其免疫系统结构、鼻窦解剖和疾病进展与人类高度相似，成为评估生物制剂安全性、疗效和药效学的最有前途途径。最新专利机械阻塞方法（WO/2025/118983）通过可扩张海绵插入鼻腔造成持续阻塞，诱导黏膜炎症、息肉样改变及长期组织重塑。但受严格伦理法规、繁琐后勤管理和极高成本限制，难以应用于大多数常规机制探索研究。
3.7小节：猪模型：囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）基因敲除猪表现出自发性、病灶特异性CRS，忠实再现粘稠黏液淤滞、离子转运异常和纤毛停滞的“恶性循环”，是测试CFTR调节剂的独特模型。但大型动物模型存在严格伦理要求、昂贵维护费和复杂操作，且自发慢性病变需长潜伏期。
3.8小节：比较分析与模型选择框架。3.8.1：种间差异是普遍约束：小鼠缺乏真正窦口鼻道复合体（OMC），兔主要为先天驱动中性粒细胞反应，绵羊黏膜免疫高度专化。动物模型快速诱导（数周至数月）与人类CRS长期慢性（数十年）的时间错配也是临床批评因素。3.8.2：模型选择策略：应摆脱基于便利性的选择，转向内型驱动方法：机制发现与遗传通路分析首选小鼠模型；手术模拟与靶向药物递送选兔和绵羊模型；生物膜动力学与慢性失调选金黄色葡萄球菌绵羊模型或CFTR敲除猪模型；临床前生物制剂验证选NHP模型。3.8.3：向智能建模框架发展，包括完善诱导（“两次打击”系统缩短建模时间）、多组学整合（跨物种单细胞RNA测序绘制CRS致病轨迹）、联合验证（新型生物制剂与局部药物洗脱支架组合）。最终强调：没有完美模型，动物研究的有效性取决于模型生物学架构与具体病理生物学假设的战略契合。
第4节阐述动物模型在CRS机制研究与临床转化中的核心价值。4.1：靶点识别：动物模型已超越表型观察，成为揭示治疗节点的关键工具。例如，CRISPR/Cas9介导的Sprr2a缺失在OVA/SEB致敏小鼠中发现上皮脆弱性是EMT的主要驱动因素；香烟烟雾诱导氧化应激小鼠模型确定PI3K/AKT/NF-κB级联为组织重塑主调控枢纽。4.2：解码致病生态位：多模式动物模型提供了解析上皮-免疫-微生物三联体机制的平台。链格孢菌过敏BALB/c小鼠显示IL-4/IL-13通过上调上皮CCL11协调黏膜募集；uPA基因敲除小鼠研究表明Wnt β-连环蛋白轴在急性炎症启动中稳定黏膜屏障；LPS或PMA化学刺激可激活NF-κB、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和JAK/STAT经典炎症导管。但尚无模型能完全再现人类疾病的低度多微生物失调。4.3：转化筛选与分层验证：需要分层验证策略：小鼠模型作为初始过滤器评估靶向STAT3/6驱动EMT通路的小分子候选物（如槲皮素、阿米昔洛韦）；兔和大鼠手术模型用于评估局部递送模式（支架、水凝胶、纳米颗粒）的黏膜滞留动力学和屏障修复（如百里醌介导的p63/claudin上调）。4.4：未来方向：动物模型开发应更精确、异质性和临床可转化，利用基因编辑技术（CRISPR/Cas9）激活或抑制特定炎症级联，忠实再现多种CRS内型。同时推动跨物种和多模式整合方法，结合小鼠遗传可操作性与大型物种的解剖手术相关性及组织病理学、免疫学、影像学和组学数据。通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）和多组学直接比较模型与患者样本实现临床校准，将描述性组织学与分子免疫学、临床表型、影像学特征和动态生物标志物联系起来。
第5节结论：动物模型在CRS研究中的效用已从解剖信息转向机制解释性模拟。模型选择需基于内型而非便利性。小鼠系统虽为2型/ILC2回路解构的金标准，但其霸权无意中限制了治疗焦点于嗜酸性模式，忽视了近50%非2型CRSsNP病例，尤其亚洲人群中性粒细胞非2型CRS患病率上升和疾病负担严重。高等哺乳动物（兔、绵羊、猪）在地形真实性和鼻窦药代动力学方面有关键生态位，但免疫可操作性有限，且现有物种均不能自发或再现人类鼻息肉的结构特征（如基底膜增厚、基质水肿）。未来模型的目标应是整合特定分子状态而非仅细胞浸润。早期IL-5试验在未选择患者中的失败提供了忽视内型限制的危险教训。预测性负责是CRS建模的未来，成功的关键在于确保模型的生物学上限反映需要特定治疗的患者群体。随着基因工程、多组学和转化模型策略的进步，动物模型将能够更有效地再现CRS复杂病理生理特征，加速基础研究向个体化治疗的转化。
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