经皮耳迷走神经刺激对持续性意识障碍患者脑功能活动的影响：一项采用功能性近红外光谱(fNIRS)与脑电图(EEG)的随机对照试验方案

背景：重症脑损伤后重症监护的进步显著提高了生存率，导致持续性意识障碍(prolonged disorders of consciousness, pDOC)患者群体不断扩大。目前pDOC的管理主要以支持性治疗为主，循证神经调控干预手段有限；现有指南对作用机制和治疗反应的客观生物标志物推荐不足。经皮耳迷走神经刺激(transcutaneous auricular vagus nerve stimulation, taVNS)作为一种潜在的非侵入性干预手段逐渐受到关注，但其对pDOC患者脑功能的调节效应尚未得到充分阐明，缺乏整合性机制证据也制约了其向临床常规应用的转化。 目的：研究人员拟在多模态评估框架下，系统阐明taVNS对pDOC患者脑功能及自主神经活动的神经生物学调节机制，并评价其提升意识水平的临床潜力。 方法：本研究为随机对照试验，将纳入60例植物状态/微意识状态患者，按1∶1∶1随机分配至taVNS组、经皮非耳部迷走神经刺激假刺激组(transcutaneous nonauricular vagus nerve stimulation, sham/tnVNS)和对照组(每组n=20)，干预时长4周。主要结局指标为治疗基线及第1、2、4周昏迷恢复量表修订版(Coma Recovery Scale-Revised, CRS-R)评分的变化。次要结局包括脑电图(EEG)与功能性近红外光谱(fNIRS)评估的功能性脑活动，以及以心率变异性(heart rate variability, HRV)为指标的自主神经调节情况。治疗结束时及6个月随访时采用扩展格拉斯哥预后量表(Glasgow Outcome Scale-Extended, GOS-E)评估功能预后。安全性通过整个研究期间持续监测并记录不良事件进行评估。 结果与讨论：研究人员通过整合EEG–fNIRS与HRV检测，将在行为、电生理、血流动力学及自主神经多个互补维度上，表征taVNS对pDOC患者功能脑网络及意识恢复的影响，并探讨临床与神经生物学异质性的潜在来源。预期结果将为taVNS在pDOC中以机制驱动的临床实施及刺激方案优化提供机制学与循证基础。 临床试验注册：国际传统医学临床试验注册中心(International Traditional Medicine Clinical Trial Registry), ITMCTR20250021041。

论文解读：经皮耳迷走神经刺激(taVNS)对持续性意识障碍(pDOC)患者脑功能活动影响的随机对照试验方案

《Science of Traditional Chinese Medicine》刊登了由Huan Ouyang、Yifei Wang等人牵头的研究方案，该研究针对持续性意识障碍(prolonged disorders of consciousness, pDOC，指意识受损持续超过28天的植物状态vegetative state, VS/无反应觉醒综合征unresponsive wakefulness syndrome, UWS及微意识状态minimally conscious state, MCS)缺乏有效循证神经调控干预及客观疗效生物标志物的临床困境，拟采用多模态评估手段探究非侵入性经皮耳迷走神经刺激(transcutaneous auricular vagus nerve stimulation, taVNS)对pDOC患者丘脑—皮质环路及意识恢复的调控机制与临床价值。现有pDOC治疗以药物(如金刚烷胺amantadine)为主，但易产生耐受且有不良反应；侵入性深部脑刺激(deep brain stimulation, DBS)或脊髓刺激(spinal cord stimulation, SCS)风险获益比不明；重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)与经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation, tDCS)等非侵入性刺激穿透深度有限且存在禁忌证。taVNS通过刺激分布于耳甲艇与耳甲腔的迷走神经耳支(auricular branch of the vagus nerve, ABVN)投射至延髓孤束核(nucleus tractus solitarius, NTS)及迷走神经背核(dorsal motor nucleus of the vagus nerve, DMNV)，可上调丘脑—皮质(thalamo-cortical)连通性及神经递质系统，既往预实验显示其可增强pDOC患者额—顶叶及额—枕叶网络连接，但确切神经机制未明。因此研究人员设计此项前瞻性、随机、双盲、对照试验，旨在(1)评估taVNS治疗pDOC的有效性与安全性；(2)阐明taVNS影响脑活动并促进意识恢复的神经机制。

研究人员自2024年6月至2025年12月从首都医科大学附属北京天坛医院神经外科意识障碍单元招募符合纳入标准的pDOC患者(年龄18–65岁，创伤性脑损伤致VS或MCS，昏迷持续28天至1年内，生命体征稳定，法定代理人均签署知情同意)，排除耳屏刺激部位皮肤破损/感染/皮疹、心动过缓(<60次/分)、深镇静、急危重症(急性心肌梗死、肺栓塞、脓毒症)及无法配合检查者。计算效应量后估算样本量并考虑20%脱落率，最终计划纳入60例按1∶1∶1随机分为taVNS真刺激组、经皮非耳部迷走神经假刺激组(transcutaneous nonauricular vagus nerve stimulation, tnVNS，电极置于无迷走神经分布的耳缘)、空白对照组(仅接受常规治疗：药物、床旁康复、多感觉共同刺激及合并症处理)。分组采用MATLAB randperm函数生成随机序列并由非试验人员密封信封保存，实施双盲。干预采用华佗SDZ-IIB型耳迷走神经刺激仪，taVNS组双侧耳刺激部位为迷走神经耳支分布密集的耳甲心穴与耳甲肾穴区(外耳及舟状窝)，频率20 Hz，叠加稀疏波1–1.5 mA，每日早中晚各30分钟，每5天休息2天，共4疗程；tnVNS组刺激部位为无迷走神经分布的耳缘，参数相同。主要评价指标为基线(T₀)及干预第1(T₁)、2(T₂)、4(T₃)周CRS-R总分变化；次要指标包括静息态EEG微状态(microstate)分析与功率谱、fNIRS检测的氧合血红蛋白(oxy-Hb / HbO)浓度变化及功能连接(Pearson相关+Fisher-Z变换)、心率变异性(heart rate variability, HRV)时域(如相邻RR间期差值均方根root mean square of successive differences, RMSSD；正常RR间期标准差standard deviation of normal RR intervals, SDNN；相邻RR间期差异>50 ms百分比pNN50%)与频域指标(高频high frequency, HF；低频low frequency, LF；LF/HF比值)；治疗结束及6个月随访时行扩展格拉斯哥预后量表(Glasgow Outcome Scale-Extended, GOS-E)评估。所有数据经SPSS及MATLAB(EEGLAB、HOMER2、NIRS-SPMv4.1)处理，P<0.05为差异有统计学意义，多重比较校正采用Bonferroni法(α=0.0167)。

2.1. Study design

研究人员按SPIRIT(Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials)指南设计前瞻性随机双盲对照试验，经中国中医科学院针灸研究所伦理委员会批准(S2024-01-31-13)，并在国际传统医学临床试验注册中心注册(ITMCTR20250021041)。

2.2. Enrollment

样本量基于既往taVNS研究中CRS-R评分变化估算，设定检验效能(1−β)=0.8、α=0.05、效应量0.96，考虑20%脱落率后确定总样本60例(每组20例)。入组由受过培训医务人员依标准筛选，患者VS/MCS诊断需至少5次CRS-R评估确认。

2.3. Outcome measurement

主要结局为CRS-R评分动态变化；次要结局整合EEG微状态与频谱特征、fNIRS脑激活图与功能连接强度、HRV自主神经平衡指标。CRS-R由两名受过培训医师独立评定，取最高分为基线，干预中第1、2、4周复评，随访期每月复评。EEG采用Nicolet EEG V32系统按国际10–20系统放置32导Ag/AgCl电极(采样率1000 Hz，阻抗<5 kΩ)，提取全脑场强峰值(global field power, GFP)做k-means聚类微状态分析。HRV由EEG同步记录ECG导出，评估交感(sympathetic nervous system, SNS)与副交感(parasympathetic nervous system, PNS)张力及平衡。fNIRS(BS-7000L系统，波长≤690 nm与≥830 nm，源—探测器距3 cm，106通道覆盖全脑皮质)以前额叶皮层(prefrontal cortex, PFC)、初级运动皮层(primary motor cortex, M1)及初级体感皮层(primary somatosensory cortex, S1)为感兴趣区(region of interest, ROI)，采集HbO信号经带通滤波(0.01–0.1 Hz)、修正比尔—朗伯定律(modified Beer-Lambert law)转换浓度后，用一般线性模型(general linear model, GLM)分析激活β权重，功能连接采用Pearson相关及Fisher-Z变换，配对t检验比较刺激前后差异。

2.4. Stimulation

详述taVNS(耳甲区ABVN分布点)与tnVNS(耳缘无ABVN分布)电极放置方式、刺激参数(20 Hz、稀疏波1–1.5 mA、每日3次×30 min、5 d干预/2 d休息×4疗程)及皮肤预处理以降低阻抗。

2.5. Follow-up

治疗结束后6个月随访，前2个月每2周、之后每月门诊/远程/家访，每月CRS-R、每2周GOS-E评估，记录迟发不良事件。GOS-E≥3分视为预后良好。

2.6. Data collection and management / 2.7. Statistical analysis / 2.8. Safety monitoring

数据加密存储；统计采用SPSS 26及MATLAB工具箱，连续变量t检验或ANOVA(正态)/Wilcoxon(非参数)，分类变量χ²或Fisher精确检验，混合效应回归建模，多次比较Bonferroni校正。全程记录所有不良事件(耳部皮肤破溃、疼痛、出血等)并评估与干预关联性，严重不良事件立即上报主要研究者并处理。

讨论

研究人员指出，本研究创新性在于整合fNIRS与EEG多模态监测以克服单模态局限，交叉验证PFC及前/后扣带回等意识相关脑区激活模式，量化优化刺激参数，并建立神经电活动—血流动力学—自主神经功能关联模型；同时将HRV引入作为自主神经平衡的潜在生物标志物，反映脑干网状激活系统功能状态，为taVNS的"脑—心轴"调控效应提供理论依据。通过构建涵盖神经生理、脑血流及自主神经的多维评价体系，有望阐明taVNS促进意识恢复的丘脑—皮质—边缘系统调节网络(thalamo-cortical-limbic regulatory network)，并建立用于预后预测的客观生物标志物组合，指导个体化神经调控治疗、降低临床不确定性。

结论翻译：本项整合脑电图—功能性近红外光谱与心率变异性检测的研究，将在行为学、电生理学、血流动力学及自主神经多个互补维度上，表征经皮耳迷走神经刺激(taVNS)对持续性意识障碍(pDOC)患者功能脑网络及意识恢复的影响，并探讨临床与神经生物学异质性的潜在来源。研究结果有望为pDOC中以机制驱动的taVNS临床实施及刺激方案优化提供机制学与循证基础。