移植相关血栓性微血管病（TA-TMA）是造血干细胞移植（HSCT）后一类可危及生命的并发症，其核心病理机制为全身性补体激活介导内皮损伤，进而引发微血管病性溶血性贫血、血小板减少及器官功能障碍。TA-TMA疾病进展通常较为迅速，既往报道其死亡率长期处于较高水平。近十年来，随着补体激活被确认为TA-TMA的核心驱动因素，临床管理策略已从以经验性支持治疗为主逐步转向基于发病机制的靶向干预。本综述系统总结了TA-TMA补体靶向治疗的最新进展，同时阐述了指导治疗决策的关键病理生理特征、危险因素及监测要点。早期非补体导向的治疗手段，包括钙调神经磷酸酶抑制剂调整、血浆置换、去纤苷及利妥昔单抗，仅显示出有限且不稳定的获益。与之相对，补体靶向治疗的出现显著推动了TA-TMA的临床管理进步。前瞻性研究及大样本队列数据均证实，C5抑制剂依库珠单抗可带来确切的临床获益，显著提高患者生存率并促进器官功能恢复。长效C5抑制剂拉武利尤单抗已公布令人鼓舞的Ⅲ期研究结果，而靶向甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶-2（MASP-2）的那索利单抗已成为首个获批用于TA-TMA的治疗药物，其在部分曾接受C5抑制剂治疗的患者中仍显示出疗效。此外，更多针对C5、C3或因子B的新兴药物正在不断拓展TA-TMA的治疗选择，尽管其中部分药物的疗效数据仍较为有限。总体而言，补体靶向治疗代表了TA-TMA治疗领域的重大进展，后续开展的前瞻性研究将进一步明确药物的最优选择、序贯使用策略及其在临床实践中的整合路径。
1 引言
移植相关血栓性微血管病（TA-TMA）是造血干细胞移植（HSCT）后的一类致命性并发症。自2000年以来，学界逐渐认识到HSCT后可发生一类高度凶险的TMA，其临床表现与血栓性血小板减少性紫癜（TTP）及溶血尿毒综合征（HUS）相似，核心特征为微血管病性溶血性贫血（MAHA）、血小板减少及肾衰竭。2010年代期间，多种治疗手段曾被尝试，但患者预后仍较差。近十年间，TA-TMA的病理生理机制得到阐明，治疗取得实质性进展。基于病理生理机制的补体靶向治疗显著改善了患者结局。血液与骨髓移植临床试验网络（BMT-CTN）及国际工作组（IWG）等多个学术组织先后提出了相应的诊断标准，最终于2022年形成统一的协调诊断标准。2025年，学界进一步提出了共识性的疗效评价标准。这些进展标志着TA-TMA研究领域的长足进步，目前多项补体靶向治疗的临床试验正在进行中。
采用当代诊断标准及前瞻性筛查的最新研究显示，TA-TMA的实际发生率可能高于既往认知。成人人群中，MIDAS联盟开展的首次采用2022年协调标准评估成人TA-TMA的前瞻性研究报道，重度TA-TMA的100天发生率为21.8%。而采用相同标准的另一项外部验证研究则报道异基因HSCT后的发生率为6.2%。儿童人群的一项务实型多中心前瞻性研究报道其发生率为16%。鉴于TA-TMA的高死亡率，其仍是移植后面临的重大威胁。本综述将重点总结近年来改善TA-TMA患者结局的补体靶向治疗进展。
2 病理生理学与危险因素
TA-TMA是一类补体介导性疾病，全身性补体激活诱导内皮损伤、血管病变及微血管血栓形成。微循环内微血栓的形成导致微血管病性溶血性贫血、血小板减少及多器官功能障碍综合征。一旦器官损伤发生，干扰素及其他促炎细胞因子释放，进一步放大补体激活，加剧疾病进展。
TA-TMA中的补体激活通过替代途径、经典途径及凝集素途径共同介导。核心效应分子包括C3a、C3b、C5a及C5b-9。C3a与C5a为过敏毒素，可放大炎症反应并促进血栓形成、白细胞招募及内皮活化。炎症状态下，活化的中性粒细胞释放颗粒蛋白并形成中性粒细胞胞外诱捕网（NETs），参与内皮损伤并进一步放大补体激活。C3b促进吞噬作用并参与C5转化酶的形成。C5b-9为终末补体复合物，可形成膜攻击复合物（MAC），嵌入细胞膜形成跨膜孔道，促进内皮损伤及微血管血栓形成。
在上述背景下，全身性补体激活是TA-TMA病理生理的核心，但其可被多种因素启动或增强。研究人员将这些因素分为移植前因素、移植相关因素及移植后因素三类。
移植前因素指移植前即存在的固有因素。多项研究报道女性患者的易感性更高，高龄也可能增加发病风险。补体基因变异相关的遗传易感背景已被证实：携带至少1个补体基因变异与TA-TMA易感性相关，变异数量越多，死亡风险越高。原发病为原发性免疫缺陷病及重型再生障碍性贫血也可能增加TA-TMA的发生风险。
移植相关因素为外在因素，包括预处理化疗、放疗及供者相关特征。清髓性预处理较减低强度预处理造成更重的内皮损伤，与更高的TA-TMA风险相关。全身照射（TBI）及氟达拉滨也被证实参与内皮损伤。既往接受过HSCT及神经母细胞瘤接受串联自体HSCT与更高的发生率相关，推测与放化疗累积的内皮损伤有关。无关供者及HLA不合供者也是额外的危险因素。由于ABO抗原表达于内皮细胞表面，供受者ABO血型不合可能加重内皮损伤，但目前直接将其与TA-TMA关联的现代数据仍有限。
移植后因素包含移植后异质性的多重风险，涵盖药物及移植相关并发症，兼具固有与外在成分。钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIs，如他克莫司、环孢素）及mTOR抑制剂西罗莫司均与TA-TMA的发生相关。急性及慢性移植物抗宿主病（GVHD）同样增加风险，部分队列中高级别急性GVHD的关联性尤为显著。病毒及其他病原体感染也是重要的促成因素，其中BK病毒已被前瞻性研究确定为危险因素，需引起临床高度重视。在此阶段，药物、GVHD及感染等可促进补体激活的因素，在TA-TMA的发生与恶化过程中紧密交织。
值得注意的是，该分类框架与近期提出的三击假说存在一定差异。核心区别在于，三击假说的逐步递进模式可能暗示三类因素均为TA-TMA发生的必需条件，但实际上即使缺少部分因素，TA-TMA仍可发生。例如自体HSCT后也可发生TA-TMA，而此类场景中不存在GVHD及免疫抑制剂暴露这一所谓的“第三击”，提示单纯内皮损伤在特定情况下已足够致病。此外，常被归类为第三击的GVHD及感染等因素，在TA-TMA发生后既可作为触发因素，也可作为恶化驱动因素。研究人员观察到，自体HSCT后TA-TMA使用C5抑制剂的疾病控制难度低于异基因HSCT，这可能是因为异基因HSCT更易合并GVHD、各类感染及多重用药，持续驱动补体激活，使得抑制更为困难。因此，研究人员将移植后因素视为重要的恶化驱动因素及潜在启动因素，这一观点具有重要治疗意义：TA-TMA发生后，在补体抑制的同时应尽可能减少移植后因素，以阻断进一步的补体激活。
3 TA-TMA诊断中的补体激活生物标志物评估
由于TA-TMA为补体介导性疾病，其诊断应基于多项指标的联合评估，而非孤立依赖单一特征。当前临床实践中，TA-TMA的诊断需综合微血管病性溶血性贫血、血小板减少、器官损伤及可获得的补体激活相关生物标志物进行判断。鉴于上述异常可在疾病演变的不同时间点出现，前瞻性TA-TMA筛查对于及时诊断及解读血液学、肾脏及补体相关参数的动态变化至关重要，有助于在明显器官功能障碍发生前进行干预。
在提示微血管病性溶血性贫血的指标中，破碎红细胞是典型特征，一项成人队列中91.9%的患者可检出。然而，破碎红细胞并非始终可靠或早期的标记物，可能在诊断临近或之后才出现，重度TA-TMA也可无明显的破碎红细胞增多。因此，2022年标准化诊断标准不再将破碎红细胞列为必需诊断要素，转而强调综合评估与补体介导内皮损伤病理生理更密切相关的指标，这一转变具有重要的药理学意义，使疾病评估更贴合发病机制而非单一的形态学特征。
在此背景下，可溶性C5b-9（sC5b-9）具有特殊价值，其反映终末通路激活及MAC的生成，而MAC正是TA-TMA内皮损伤的关键介质。成人异基因HSCT受者中，血清sC5b-9升高显示出高灵敏度，支持其在连续评估中的应用。但由于sC5b-9并非普遍可及，可反映上游炎症活性的其他生物标志物也受到关注。循环双链DNA（dsDNA）主要来源于中性粒细胞胞外诱捕网，是候选标志物之一。移植后早期升高的dsDNA与后续TA-TMA的发生相关，移植后期持续升高的dsDNA则与TA-TMA、GVHD及死亡率相关。鉴于中性粒细胞胞外诱捕网形成、补体放大及内皮损伤之间的密切交互，dsDNA可作为反映疾病活动的机制相关性替代生物标志物。
综上，前瞻性连续评估微血管病性溶血性贫血的血液学标志物、血小板计数、肾脏参数及可获得的补体相关生物标志物（如sC5b-9或dsDNA），可为识别TA-TMA的活动进展及监测补体导向治疗策略的疗效提供合理的框架。
4 支持性及非补体导向治疗
2010年代随着TA-TMA认知的提升，各类支持性及非补体导向治疗被尝试应用。尽管病例报告及小型研究提示获益，但其对预后的总体影响仍有限，且多数发表数据为无对照研究。
4.1 停用或转换钙调神经磷酸酶抑制剂
采用2022年协调标准的研究显示，成人异基因HSCT受者停用CNIs或mTOR抑制剂后，37.5%的患者GVHD加重，其中86.7%的GVHD加重患者死亡。一项大型回顾性研究中，停用CNIs患者的中位总生存期（OS）仅为3个月，而转换为霉酚酸酯（MMF）的患者为20个月。多变量分析显示，CNIs转换为MMF独立促进TMA改善，且在早期TA-TMA中，该转换与更低死亡率相关。此外，一项多中心研究提示，与转换为糖皮质激素相比，继续或谨慎减量CNIs与更好的结局相关，强调了调整CNIs时的谨慎必要性。因此，单纯停用CNIs并不可取，可能导致GVHD相关死亡。
4.2 血浆置换
血浆置换（PE）因TA-TMA与免疫介导TTP的临床重叠而被历史性地应用。但TA-TMA通常缺乏ADAMTS13缺乏，限制了PE的应用理论基础。一项纳入82例接受PE治疗患者的大型队列显示，总体反应率为52%，但100天及1年总生存率分别仅为20%和15%。2023年美国单采协会指南中，TA-TMA的PE推荐等级为III类，2C级，反映了证据质量低，仅适用于个体化场景而非常规使用。
4.3 去纤苷
去纤苷是一种内皮保护剂，获批用于窦性阻塞综合征/肝静脉闭塞病（SOS/VOD），并被超说明书用于TA-TMA。一项单中心研究显示，传统管理（主要为单独去纤苷或与PE和/或利妥昔单抗联用）的初始反应率达61%，但长期生存率仅为16%，提示其在晚期疾病中疗效有限。去纤苷在多项报告及小型研究中显示出一定疗效，但也描述了出血并发症增加的风险。
4.4 利妥昔单抗
利妥昔单抗为抗CD20单克隆抗体，是免疫介导TTP联合PE及免疫抑制治疗的既定辅助治疗。但其在TA-TMA中的证据仍有限。一项回顾性系列中20例患者中的12例接受了利妥昔单抗，但无法明确其独立贡献。另一项包含4例接受基于PE联合利妥昔单抗治疗的TA-TMA回顾性系列中，死亡率仍处于较高水平。因此，利妥昔单抗可考虑个案使用，但其疗效尚未在前瞻性研究中验证，需权衡感染风险。
4.5 重组人血栓调节蛋白
重组人血栓调节蛋白（rTM）在日本获批用于弥散性血管内凝血（DIC），具有抗凝、抗炎及内皮保护作用，被探索作为TA-TMA的非补体导向选择。一项报告提示rTM与约4个月的中位总生存期相关并改善了生存，但其在已确诊TA-TMA中的证据仍有限，疗效尚未在前瞻性研究中得到证实。
5 补体靶向治疗
近十年来，契合TA-TMA病理生理的补体靶向治疗相继出现，与非补体导向治疗相比改善了患者结局。与此同时，多种补体靶向药物进入临床研发阶段，前瞻性及更大规模研究的积极结果开始明确其在TA-TMA管理中的地位。但直接进行跨研究比较需谨慎，因为已发表研究纳入的人群在疾病严重程度、风险分层、器官受累及疗效定义上存在异质性。
5.1 依库珠单抗
依库珠单抗是一种人源化单克隆抗体，通过结合C5抑制终末补体激活，从而阻止C5a生成及MAC形成。首项针对高危TA-TMA的前瞻性多中心依库珠单抗研究（NCT03518203）纳入合并MODS且生物标志物定义的高危儿童及青年患者。通过长达24周的强化生物标志物引导给药策略，诊断后6个月生存率为71%，移植后1年生存率为62%，且器官功能获得显著恢复。一项大型儿科研究也报道，接受依库珠单抗治疗的高危TA-TMA患儿移植后1年生存率为66%。成人人群中，一项采用2022年标准的研究报道依库珠单抗的总体反应率（ORR）为70%（完全反应50%，部分反应20%）。
5.2 拉武利尤单抗
拉武利尤单抗是一种长效人源化抗C5单克隆抗体，由依库珠单抗改造而来，可提供持续的终末补体抑制。其延长的半衰期允许更长的维持给药间隔（最长每8周一次）。一项针对儿童TA-TMA的Ⅲ期试验（NCT04557735）中，拉武利尤单抗实现了73.4%的52周总生存率。但该结果需谨慎解读，因为入组未要求进行TA-TMA风险分层，68.3%的参与者完成了26周治疗期，58.5%完成了52周研究，且方案定义的partial反应仅需满足至少1项而非全部TMA疗效标准。第26周时，分别有17.1%和53.7%的参与者达到完全及partial TMA反应。一项纳入青少年及成人的Ⅲ期试验（NCT04543591）正在进行中。
5.3 那索利单抗
那索利单抗（OMS721）是一种靶向甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶-2（MASP-2）的凝集素途径抑制剂，于2025年12月在美国获批成为首个TA-TMA治疗药物。在一项纳入异基因HSCT后成人TA-TMA的临床试验（NCT02222545）中，那索利单抗的总体反应率达61%，100天总生存率为68%，中位总生存期为274天。一项前瞻性扩大准入项目研究（NCT04247906）中，儿童异基因HSCT受者的估计1年总生存率为53.2%（一线使用为58.3%，二线及以上使用为51.7%）；成人异基因HSCT受者的估计1年总生存率为49.5%（一线使用为52.7%，二线及以上使用为42.7%）。由于二线那索利单抗队列包含了既往接受过依库珠单抗治疗的患者，这些发现提示其在既往C5抑制治疗后仍可能有效。但需谨慎解读，因为依库珠单抗失败尚无标准化评估方法，基于aHUS剂量的给药可能导致依库珠单抗暴露不足，转换至其他补体治疗的管理在不同医疗中心存在差异，且目前尚缺乏经验证的凝集素途径激活或有效MASP-2阻断的生物标志物。
5.4 Nomacopan
Nomacopan是一种重组小分子蛋白，通过结合C5抑制终末补体激活，并可中和白三烯B4（LTB4）。在TA-TMA领域，已发表的证据仍非常有限。一项针对儿童HSCT-TMA的Nomacopan Ⅲ期开放标签研究（NCT04784455）虽已启动，但后来因申办方非医学原因终止，疗效结果尚未公布。
5.5 Iptacopan
Iptacopan是一种口服的首创补体因子B抑制剂，通过阻止因子B依赖的C3及C5转化酶活性选择性阻断替代途径。在补体介导性疾病中，iptacopan已在PNH中显示出疗效，并正在aHUS的Ⅲ期研究中进行评估。在TA-TMA领域，一项计划中的Ⅱ期研究（NCT07347990）拟评估其作为二线治疗的疗效，前瞻性结果值得期待。
5.6 Pegcetacoplan
Pegcetacoplan是一种近端补体抑制剂，可结合补体成分C3及其活化片段C3b，从而抑制C3裂解及下游补体激活。在PNH的Ⅲ期试验中，Pegcetacoplan改善了血红蛋白及输血相关结局，且在既往接受C5抑制后仍持续贫血的患者中优于依库珠单抗。在TA-TMA领域，一项Ⅱ期研究（NCT05148299）已完成，但尚未见同行评议的疗效结果公布。
6 讨论
补体靶向治疗通过将管理策略从经验性支持治疗转向基于机制的干预，重塑了TA-TMA的治疗格局。累积的数据表明，补体抑制可带来切实的临床获益。依库珠单抗的前瞻性多中心数据证实了生存改善及器官恢复，支持终末补体抑制是有效的治疗策略。同样，那索利单抗改善了实验室指标并带来了良好的生存结果，支持上游凝集素途径抑制是另一极具前景的治疗路径。
补体治疗药物在其他补体介导性疾病中的快速扩展提示，TA-TMA的治疗前景可能不仅限于本文讨论的药物。因子D抑制剂danicopan在PNH患者中联合C5抑制剂使用可改善血红蛋白水平。第三代C5抑制剂crovalimab在初治及既往接受过治疗的PNH患者中均显示出疗效，且可皮下给药。这些发现表明，替代途径及新一代终末补体抑制剂可在多种补体驱动疾病中提供临床获益。鉴于补体失调在TA-TMA中的核心作用，合理推测部分上述药物也可能具有活性。但这种推断仍为初步结论。疾病生物学特征、移植相关炎症触发因素、器官受累情况以及对快速、持续补体抑制需求的差异，意味着PNH或aHUS中的疗效不能直接推及TA-TMA。因此，开展专门的前瞻性研究至关重要，以明确哪些药物、靶点及治疗场景最适合这一复杂的移植并发症。
7 结论
补体靶向治疗已显著推动TA-TMA的治疗进步。正在开展及未来的前瞻性研究将对于确定个体补体抑制剂的选择与整合方式、进一步优化患者结局发挥关键作用。
