酮体（KBs）是重要的能量底物，并通过调控代谢、炎症及多器官细胞串扰，在疾病的发生与发展中发挥复杂作用。肾脏疾病具有高死亡率和高患病率，已成为亟待解决的全球公共卫生问题。肾脏疾病的发病机制复杂，其中代谢紊乱构成重要基础。近年来，酮体代谢已成为研究热点；生酮饮食（KDs）、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）以及外源性酮体补充剂，因其在肥胖与2型糖尿病治疗中的作用而受到广泛关注。因此，阐明酮体对肾脏疾病的影响，对于正确理解肾脏疾病的发生发展并指导临床治疗具有重要意义。该综述旨在总结当前关于酮体代谢、生酮饮食（KDs）、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）及外源性酮体补充剂对肾脏疾病影响的研究发现。
1 Introduction
文章首先指出，肾脏疾病是全球范围内严重危害人类健康的重要疾病类别，慢性肾脏病（CKD）死亡负担持续上升，提示延缓疾病进展、改善治疗结局和降低死亡率具有迫切现实意义。肾脏属于高能量消耗器官，其生理功能依赖三磷酸腺苷（ATP）的持续生成与高效利用，因此能量生成或利用障碍可直接推动多种肾脏疾病的发生发展。正常生理条件下，肾脏ATP生成主要依赖线粒体氧化代谢，近端小管以脂肪酸氧化为主要供能方式，而肾髓质更依赖糖酵解；相较之下，酮体、乳酸和氨基酸供能比例较低。文章进一步提出，酮体不仅是肝脏生成并供外周组织利用的内源性能量底物，而且还是信号分子，可参与调控细胞功能。围绕癌症、肥胖、糖尿病及心血管疾病的既有研究基础，作者强调酮体代谢与肾脏疾病密切相关，但其效应具有双重性，即适度升高可能有益，过度升高则可能损伤肾脏。基于这一背景，综述聚焦肾脏中酮体代谢的差异性作用，并系统讨论酮症干预在肾脏疾病中的潜在治疗价值。
2 Ketone body metabolism
2.1 Overview of ketone body metabolism
本节系统概述酮体的组成、生成与分解通路。酮体主要包括β-羟丁酸（BHB，78%）、乙酰乙酸（AcAc，20%）和丙酮（2%），在葡萄糖不足时可替代葡萄糖为机体供能。其代谢过程包括酮体生成与酮体分解两个方面。酮体主要在线粒体内由脂肪酸β氧化产生的乙酰辅酶A（Ac-CoA）经一系列酶促反应合成，其中3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合酶2（HMGCS2）是关键限速酶；乙酰乙酸可进一步在β-羟丁酸脱氢酶1（BDH1）作用下转化为BHB，或转化为丙酮。肝脏合成的酮体经单羧酸转运体1/2（MCT1/2）进入循环后，被脑、心脏、骨骼肌及肾脏等肝外组织摄取利用。肝脏侧重酮体生成，而肝外组织则主要依赖3-氧代酸辅酶A转移酶1（OXCT1）介导酮体氧化，将其转化为乙酰辅酶A并进入三羧酸循环（TCA cycle）产生ATP。
2.2 KBs as signaling molecules
本节强调，酮体并非仅是饥饿或应激状态下的替代能源，还可作为信号分子通过多条途径直接调控细胞行为。文章从四个层面展开：G蛋白偶联受体（GPCRs）调控、组蛋白去乙酰化酶（HDACs）调控、DNA甲基化重塑以及β-羟丁酰化（Kbhb）介导的表观遗传调控。
2.2.1 Regulation of G protein-coupled receptors
BHB可作为羟基羧酸受体2（HCAR2）的内源性配体，在脂肪细胞、免疫细胞和肾脏中发挥作用。其激活后通过G蛋白抑制腺苷酸环化酶（AC），降低环磷酸腺苷（cAMP）水平，并在免疫细胞中抑制NLR家族Pyrin结构域蛋白3（NLRP3）炎性小体装配与活化，减少白细胞介素-1β（IL-1β）等促炎细胞因子成熟和释放，同时抑制核因子κB（NF-κB）信号，体现抗炎效应。在脂肪细胞中，HCAR2活化抑制激素敏感性脂肪酶（HSL），降低脂肪酸释放，从而维持脂质代谢稳态。此外，BHB还可拮抗游离脂肪酸受体3（FFAR3），降低交感神经张力和基础代谢率；AcAc则可作为游离脂肪酸受体2（FFAR2）的内源性配体，参与脂代谢和能量调控。
2.2.2 Regulation of histone deacetylases
BHB被视为Ⅰ类和Ⅱa类HDACs的内源性抑制剂。在饥饿、生酮饮食（KDs）或剧烈运动导致胞内BHB升高时，HDAC活性受到抑制，组蛋白H3K9与H3K14等位点乙酰化水平升高，进而使染色质由致密状态转为开放状态，增加叉头框蛋白O3a（FOXO3a）等转录因子对靶基因启动子的可及性，促进超氧化物歧化酶2（SOD2）、过氧化氢酶及金属硫蛋白2（MT2）等抗氧化相关基因转录。文中同时指出，BHB诱导的组蛋白乙酰化升高并非主要依赖乙酰供体增加。另一方面，在顺铂诱导肾损伤模型中，BHB也可能通过激活HDAC5发挥保护作用，说明其对HDACs的调控具有情境依赖性和选择性。
2.2.3 Remodeling of DNA methylation
BHB还可通过代谢网络间接影响DNA甲基化状态。一方面，生酮饮食或BHB处理可提高腺苷水平，并通过影响S-腺苷同型半胱氨酸（SAH）代谢抑制DNA甲基转移酶（DNMT）活性，从而改变全局DNA甲基化水平。另一方面，BHB在生酮状态下可抑制S-腺苷同型半胱氨酸水解酶（AHCY）活性，扰动一碳代谢，影响S-腺苷甲硫氨酸（SAM）/SAH比值，继而干预甲基化过程。作者同时指出，BHB是否直接调控DNA去甲基化酶，目前实验依据仍较有限。
2.2.4 Mediation of β-Hydroxybutyrylation
本节介绍BHB作为修饰底物直接介导赖氨酸β-羟丁酰化（Kbhb）。在饥饿或生酮条件下，细胞内BHB升高并转化为β-羟丁酰辅酶A，随后在p300/CBP等酰基转移酶催化下共价修饰靶蛋白赖氨酸残基。Kbhb在组蛋白层面可作为独立于乙酰化的表观遗传标志，富集于代谢相关基因启动子区域，如H3K9bhb参与调控氨基酸转运和糖异生相关基因转录；在非组蛋白层面，OXCT1等代谢酶亦可发生Kbhb修饰，提示该修饰可能调控酶活性及酮体利用。其去修饰过程具有动态可逆性，沉默信息调节因子（sirtuin）家族和部分HDACs可能参与其中。
3 Ketone body metabolism in the normal kidney
文章指出，肾脏在酮体代谢中不同于肝脏和脑，兼具重吸收、氧化利用及特定条件下局部合成酮体的能力，这些过程共同维持不同代谢状态下的肾脏能量稳态。
3.1 Reabsorption of KBs
循环中的BHB和AcAc可经肾小球滤过后由近端小管主动重吸收，主要依赖管腔侧钠偶联单羧酸转运体1/2（SMCT1/2）。其中SMCT1主要定位于近端小管S2/S3段，对酮体具有较高亲和力。重吸收后的酮体一部分进入肾小管上皮细胞线粒体氧化供能，另一部分在基底外侧MCT1/2参与下重新进入体循环。禁食状态下，肾脏对酮体的重吸收能力明显增强，反映出肾脏在整体能量稳态中的关键作用。
3.2 Oxidative utilization of KBs
肾小管线粒体中表达关键分解酶OXCT1，其可催化AcAc生成乙酰乙酰辅酶A，后者再裂解为两分子乙酰辅酶A进入三羧酸循环生成ATP。OXCT1活性与线粒体密度密切相关，在髓袢粗升支和远曲小管中表达较高。文中引用研究指出，AcAc在正常肾脏中可满足相当大比例的能量需求，提示酮体氧化在肾脏能量代谢中占据核心地位。
3.3 Renal synthesis of KBs
传统观点认为酮体生成主要发生于肝脏，但新近证据表明正常肾脏亦表达HMGCS2，且在禁食或生酮饮食等代谢应激条件下，肾皮质中HMGCS2表达显著上调。该过程与过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPAR-α）活化密切相关。尽管肾脏具备一定生酮能力，但其对全身循环酮体的贡献有限，更可能服务于局部代谢需求。与此同时，生酮饮食还可上调正常肾脏中BDH1和MCT1表达，增强酮体摄取和利用能力，体现肾脏代谢对营养状态改变的适应性。
4 The role of ketone body metabolism in kidney diseases
本部分为全文核心。作者指出，酮体代谢在肾脏疾病中具有复杂双重效应：一方面，BHB可通过多条通路发挥肾脏保护作用；另一方面，在高糖等病理背景下，HMGCS2异常改变也可能推动疾病进展。
4.1 Renoprotective mechanisms of KBs
文章总结BHB的肾保护作用主要涉及抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）信号通路、抗氧化应激与抗衰老、表观遗传调控，以及抑制炎症和程序性细胞死亡。BHB可在糖尿病肾病（DN）和常染色体显性多囊肾病（ADPKD）模型中恢复肾小管ATP水平、减轻足细胞损伤、抑制囊肿扩张和纤维化。其抗氧化机制包括上调FOXO3a、SOD1、MT2及核因子E2相关因子2（Nrf2）下游基因，减少活性氧（ROS）积聚并缓解细胞衰老。表观遗传层面，BHB既可作为HDAC抑制剂提升特定保护性基因表达，也可通过H3K9bhb等修饰调节代谢与免疫相关转录。炎症与细胞死亡方面，BHB可抑制NLRP3炎性小体、减少IL-1β和IL-18释放，并干预凋亡、焦亡和铁死亡等通路，形成多层次肾保护网络。
4.2 HMGCS2-mediated dual roles: from renoprotection to pathogenicity
HMGCS2作为酮体生成限速酶，在不同肾脏疾病中的作用具有显著情境依赖性。在急性肾损伤（AKI）中，HMGCS2总体表现为保护作用：肾小管特异性敲除HMGCS2可削弱局部生酮、损害脂肪酸氧化并加重缺血再灌注损伤，而生酮饮食预处理可部分恢复代谢并减轻损害。相关调控涉及转录层面的MFAP2/ESR2轴及翻译后修饰层面的去琥珀酰化调节。相反，在糖尿病肾病中，HMGCS2于足细胞、内皮细胞和近端小管中异常上调，可诱导线粒体功能障碍、焦亡、炎症及纤维化；尤其是在糖尿病条件下，其去琥珀酰化增强酶活，导致AcAc过量生成，并通过肾小管-巨噬细胞炎症串扰加剧病变。对于慢性肾脏病（CKD）与肾透明细胞癌（ccRCC），文章进一步指出HMGCS2功能也并不一致：在部分CKD模型中其维持线粒体稳态、对抗纤维化，而在ccRCC中则可能作为抑癌因子，低表达与不良预后相关。
4.3 Renoprotective roles of OXCT1 and SMCT1 in kidney diseases
作者进一步强调，酮体的肾保护效应不仅依赖HMGCS2介导的生成，还依赖OXCT1介导的分解利用及SMCT1介导的重吸收。在腺嘌呤诱导肾损伤模型中，外源性酮体的抗纤维化、抗炎和抗凋亡作用在肾特异性OXCT1敲除小鼠中明显减弱，证明其保护作用依赖有效酮体分解。另一方面，糖尿病肾病患者及模型动物中SMCT1显著下调，导致肾内酮体水平下降和ATP不足，而提升SMCT1有助于恢复线粒体能量代谢并减轻微量白蛋白尿。
5 Ketosis-based strategies for kidney diseases
围绕治疗转化，文章比较了三类主要酮症策略：生酮饮食（KDs）、SGLT2抑制剂（SGLT2i）与外源性酮体补充剂。KDs通过诱导全身生酮重塑能量代谢，在DN、AKI和ADPKD动物模型中显示出减轻蛋白尿、抑制炎症氧化应激、降低囊肿负荷和改善部分肾功能指标的潜力；但在肾肿瘤模型中，长期KDs可能促进肿瘤进展或加重全身不良反应。对于肥胖相关CKD，KDs短期可显著减重并改善胰岛素敏感性，但长期安全性仍需关注，包括肾结石、酸中毒、血脂异常和电解质紊乱等风险。SGLT2i则通过降低近端小管葡萄糖重吸收、促进轻度生酮，间接抑制mTORC1和炎症通路，在糖尿病及非糖尿病CKD中已有较强随机对照试验证据支持其肾心保护作用。外源性酮体补充剂包括酮酯、酮盐、1,3-丁二醇和中链甘油三酯（MCT），可在无需严格饮食限制下快速诱导轻中度酮症；现有研究提示其在一定浓度范围内具有肾保护潜力，但相关证据仍主要来自动物实验，且不同制剂存在电解质负荷、胃肠耐受性差及成本高等局限。
6 Discussion
讨论部分归纳认为，酮体代谢在肾脏疾病中呈现明确的功能二分性：BHB主要通过抑制mTORC1、缓解氧化应激、介导表观遗传调控及抑制程序性细胞死亡发挥保护作用；而HMGCS2介导的生酮在AKI中有益，却可能在DN等慢性病理状态下因异常激活或翻译后修饰而促进炎症与纤维化。因此，靶向酮体代谢的治疗理念不应是单向增强，而应强调“适度诱导”和精确调控。作者同时指出，当前仍存在若干关键科学问题，包括不同肾脏细胞类型中酮体代谢调控差异、HMGCS2由保护转为致病的切换机制、生酮干预对肾脏硬终点的长期安全性与有效性，以及除ADPKD和早期DN外其他肾小球疾病中的证据空白。
7 Conclusion
结论部分指出，酮体代谢在肾脏疾病发生发展及治疗策略研究中不容忽视。未来仍需更多基础与临床研究，以明确酮体代谢在不同肾脏疾病中的具体作用、其氧化代谢产生的ATP对肾细胞供能的真实贡献，以及肾脏局部生酮的生理病理意义。总体而言，生酮饮食与外源性酮体补充剂虽具有潜在治疗前景，但争议仍存；随着代谢医学和酮体研究的持续推进，针对酮体代谢的干预有望成为肾脏疾病治疗的重要方向。
