综述：癌症的神经元调控：机制、功能后果与治疗机会

时间：2026年8月27日

来源：Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer

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•肿瘤细胞可以与神经元形成功能性突触接触，揭示了癌症中直接的电通讯模式。•神经信号传导是肿瘤启动、进展、免疫逃逸和治疗耐药的重要调节因子。•针对神经元衍生递质及其受体的现有药物可能在癌症治疗中提供新的机会。•提出一个癌症神经科学的转化框架，连接机制发现与临床应用。引言几十年来

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肿瘤细胞可以与神经元形成功能性突触接触，揭示了癌症中直接的电通讯模式。
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神经信号传导是肿瘤启动、进展、免疫逃逸和治疗耐药的重要调节因子。
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针对神经元衍生递质及其受体的现有药物可能在癌症治疗中提供新的机会。
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提出一个癌症神经科学的转化框架，连接机制发现与临床应用。

引言

几十年来，癌症生物学和神经科学在很大程度上被作为独立的领域进行研究。然而，新兴的证据表明，神经系统在肿瘤启动、进展和转移中起着非常重要且此前被低估的作用 [1], [2]。早期证据主要来自具有神经周围浸润（PNI）的癌症 [3]，包括胰腺 [4]、前列腺 [3] 和头颈部癌症 [5]，其中神经最初主要被视为转移的解剖途径。最近的研究表明，神经不仅仅是被肿瘤浸润的被动结构，而是通过旁分泌释放神经递质和神经肽主动影响肿瘤 [6]。肾上腺素能信号促进多种实体瘤的肿瘤生长、侵袭和免疫抑制。谷氨酸驱动胶质瘤的肿瘤生长 [7]。而乙酰胆碱（ACh）促进胆管癌转移和治疗耐药 [8]。相反，肿瘤可以通过分泌神经营养因子和轴突导向分子，刺激轴突发芽、神经发生和神经可塑性，从而主动重塑神经回路 [9]。这种此前被忽视的认识已引起全球对该新兴交叉领域“癌症神经科学”的广泛关注，该领域研究神经信号传导如何在肿瘤微环境（TME）中塑造肿瘤行为 [1]。

该领域的一个重大突破是认识到肿瘤细胞不仅仅是对神经元衍生的旁分泌信号做出反应，而是可以直接与神经元形成类似突触的结构。Michelle Monje 等人报告称，胆碱能神经元活动可以通过毒蕈碱 M1/M3 受体促进胶质瘤生长 [10]，而另一项关于小细胞肺癌（SCLC）的研究表明，脑内的肿瘤细胞形成真正的神经元 - 癌症突触，并将谷氨酸能和 GABA 能神经元活动转化为去极化电流和钙瞬变，证明神经元活动直接驱动 SCLC 的生长和进展 [11]。在胰腺导管腺癌（PDAC）中，肿瘤细胞可以与感觉神经元形成依赖谷氨酸的伪突触结构 [12]，而在乳腺癌脑转移中，转移细胞利用伪三突触结构促进大脑定植 [13]。总之，这些研究将突触通讯的概念扩展到神经系统之外，并确立了直接的肿瘤 - 神经元突触是癌症生物学中一个非常重要的机制。

神经信号传导对肿瘤免疫微环境也有深远影响。交感神经信号传导与巨噬细胞极化 [14], [15] 和 CD8⁺ T 细胞功能障碍 [16] 有关，而伤害感受器衍生的神经肽如降钙素基因相关肽（CGRP）也能抑制局部抗肿瘤免疫 [17]。同时，免疫细胞、血小板和肿瘤细胞本身也能产生神经递质，进一步重塑免疫反应 [18]。这些发现表明，神经系统是抗肿瘤免疫的主要调节因子。

在本综述中，我们将现有知识总结为三个调节层次：（i）直接突触通讯，（ii）神经元衍生的旁分泌信号，（iii）神经对抗肿瘤免疫的调节。然后我们讨论了它们的主要功能后果，包括 PNI、肿瘤相关癫痫和癌痛。我们还讨论了靶向肿瘤 - 神经元交互作用的治疗潜力。最后，我们提出了一个连接机制发现到临床应用的转化框架。

章节摘要

神经内分泌癌症与神经元之间的类突触相互作用

神经内分泌癌症是一种独特的上皮癌症类型，起源于神经内分泌细胞，这些细胞具有感觉和神经分泌特性，并能与附近的神经末梢进行通讯 [19]。这种谱系背景可能部分解释了为什么神经内分泌肿瘤特别倾向于与神经系统进行类神经元通讯。例如，肠嗜铬细胞（ECs）是肠上皮中罕见的可兴奋血清素能细胞，能够检测并

神经元衍生的旁分泌信号塑造肿瘤行为

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神经对抗肿瘤免疫的调节：免疫抑制与免疫刺激

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神经周围浸润作为癌症播散的高速公路

神经周围浸润（PNI）描述肿瘤细胞在神经的神经周围间隙、神经鞘或神经外膜内的浸润，代表一种独立的血管或淋巴扩散的癌症播散途径 [4]。PNI 常见于头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）、胰腺癌、前列腺癌和黑色素瘤 [130]。并且始终与侵袭性行为和不良预后相关 [131], [132], [133]。在晚期胰腺

阻断喂养癌症的神经信号

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临床转化的框架

将肿瘤神经科学的基础发现转化为临床应用需要一个系统的、多阶段的转化框架，从识别神经依赖性，到定义其结构和分子基础，到在生理相关模型中验证可操作脆弱性，最后部署新的临床策略。在这个框架（图 5）中，功能、解剖、分子和临床前平台不是平行技术，而是

未来展望

几十年来，神经系统与肿瘤学在很大程度上被作为独立的领域进行研究。现在越来越清楚的是，神经元在肿瘤演化中起着关键作用。然而，仍存在一些挑战。许多参与神经 - 癌症交互作用的介质细胞起源定义不清，发挥多效性作用，并在不同肿瘤类型中显示出强烈的背景依赖性，这使精确和可控的治疗干预的开发复杂化。未来的研究应该