核应激小体：抑制致死性炎症细胞因子的新型表观遗传机制

本期推荐：为解决脓毒症等全身性炎症中细胞因子风暴的致死性问题，研究人员开展核应激小体（nSBs）调控机制研究，发现应激激活的HSF1通过SAT III lncRNA组装nSBs，促进NFIL3表达并抑制IL-1β/IL-6/TNF-α等炎症因子，为靶向nSBs治疗炎症疾病提供新方向。

当细菌或病毒引发全身性感染时，免疫系统会过度产生炎症细胞因子，形成致命的"细胞因子风暴"，这是脓毒症患者死亡的主要原因。尽管医学界早已认识到控制炎症因子暴发的重要性，但如何精准调控这一过程仍缺乏有效手段。近期发表在《Cell》上的突破性研究揭示了细胞核内一种神秘结构——核应激小体（nuclear stress bodies, nSBs）的全新功能，为对抗炎症性疾病提供了全新视角。

核应激小体是细胞在热休克、化学物质或氧化应激条件下形成的无膜细胞器，其形成依赖于着丝粒周围卫星III（Sat III）长链非编码RNA与热休克转录因子1（HSF1）的相互作用。虽然科学家三十多年前就发现了nSBs，但其在生理条件下的系统功能一直是个谜。Liu等的研究首次阐明nSBs在抑制致命炎症反应中的关键作用，这项重要发现被《Signal Transduction and Targeted Therapy》作为研究亮点专题报道。

研究人员采用综合实验方法：通过TLR2激动剂脂磷壁酸模拟脓毒症条件观察nSBs动态形成；利用RNA测序和染色质免疫沉淀技术分析基因表达调控；采用蛋白质组学鉴定nSBs组成蛋白；并通过临床样本分析Sat III RNA表达与脓毒症患者生存率的相关性。

nSBs的层级组装机制

研究发现成熟nSBs具有三层结构：SAT III RNA构成核心，HSF1形成中间层，支架附着因子B（SAFB）组成外层。应激激活的HSF1从单体形成三聚体，特异性结合SAT III位点中的热休克DNA元件（HSEs），启动SAT III RNA转录。随着13-19个SAT III基因座的激活，nSBs在1-2小时内迅速扩大，招募约30种功能蛋白，包括异染色质蛋白1α、含溴结构域蛋白4（BRD4）等，共同维持nSBs结构与功能。

nSBs通过NFIL3抑制炎症因子

关键发现是nSBs扩大后将HSF1和BRD4等转录诱导因子递送至邻近基因。NFIL3（又称E4BP4）作为首要靶标，其表达显著上调。NFIL3通过招募组蛋白去乙酰化酶2和G9a组蛋白甲基转移酶等表观遗传调控因子，抑制IL1B、IL8和TNF等炎症基因转录。在脓毒症样条件下，nSBs激活与炎症因子减少存在直接关联。

脓毒症临床相关性验证

研究证实TLR2配体（如脂磷壁酸）能有效诱导Sat III RNA表达，将感染性应激确立为nSBs的新型诱导因素。更重要的是，脓毒症患者Sat III RNA表达水平与生存率呈正相关，提示nSBs在人体炎症抑制中具有生理学意义。

NFIL3的多系统功能拓展

NFIL3的调控作用远不止于炎症抑制。该转录因子参与自然杀伤细胞、先天淋巴样细胞、巨噬细胞等免疫细胞发育，调节T细胞IL-4表达和B细胞免疫球蛋白产生，还影响昼夜节律、肝脏代谢和肠道微生物组平衡。因此nSBs通过NFIL3产生的生物学效应可能涉及多系统功能。

研究结论表明nSBs是细胞应激反应的关键组成部分，通过表观遗传重编程抑制急性炎症反应。该机制为HSF1的抗炎功能提供了新解释，补充了其对蛋白折叠、核糖体生物合成等经典调控范畴。讨论部分指出nSBs的功能可能具有细胞类型特异性，在上皮细胞、淋巴细胞等其他细胞中的作用仍需探索；同时强调调控需要精确平衡，避免过度抑制炎症带来的风险。由于NFIL3在生理多效性，nSBs研究将延伸至炎症性肠病、移植物抗宿主病等疾病领域。该发现不仅为脓毒症治疗提供新靶点，更为表观遗传调控炎症反应开辟了新范式。