脑膜免疫新视角：将脑膜淋巴与免疫细胞靶向策略纳入疫苗研发框架

时间：2025年10月11日

来源：Nature Communications

编辑推荐：

本期《Nature Communications》推荐一篇前瞻性综述，探讨如何将脑膜免疫机制整合入疫苗设计策略。研究人员系统回顾了脑膜作为神经免疫界面在免疫监视、病原防御及神经退行性疾病中的关键作用，提出通过黏膜免疫、靶向递送等途径调控脑膜免疫细胞（如IgA+浆细胞、CD4+ T细胞），为CNS感染、阿片成瘾及阿尔茨海默病等疾病的疫苗开发提供新方向。

长期以来，中枢神经系统（CNS）曾被视为“免疫豁免”区域，但近年来的研究彻底颠覆了这一认知。尤其是脑膜——包裹大脑和脊髓的多层膜结构，被发现富含大量免疫细胞，包括抗原呈递细胞、T细胞、B细胞和巨噬细胞等，构成了一道动态的“免疫防线”。随着硬脑膜淋巴管（meningeal lymphatic vessels）的重新发现，科学家开始意识到，脑膜不仅参与免疫监视和病原防御，还可能影响认知功能与神经退行性疾病进程。然而，如何将这些新兴的脑膜免疫机制转化为实际的疫苗策略，仍是当前研究的空白点。

在这一背景下，研究人员系统回顾了脑膜免疫的最新进展，并提出将其纳入疫苗研发的创新框架。该研究发表于《Nature Communications》，为针对中枢神经系统感染、物质使用障碍和神经退行性疾病的疫苗设计提供了理论依据和新思路。

研究人员主要通过文献综述与实验证据整合，分析了脑膜免疫细胞的起源、分布与功能，并结合小鼠模型、单细胞RNA测序（scRNA-seq）、免疫荧光成像、淋巴管成像技术及临床样本分析，探讨了不同疫苗接种途径（口服、鼻内、肌肉注射）对脑膜免疫细胞的影响。

脑膜是多层免疫富集区

脑膜由软膜、蛛网膜、硬膜以及新近发现的蛛网膜下腔类淋巴膜（SLYM）组成，不仅包围大脑和脊髓，还容纳脑脊液（CSF）。与脑实质不同，脑膜中存在大量免疫细胞，包括抗原呈递细胞、T细胞、B细胞和边界相关巨噬细胞（BAMs），这些细胞具备自我更新能力。脑膜免疫主要承担CNS的免疫监视、损伤后修复、抗感染（如病毒和真菌）以及调节高级脑功能的作用。

脑膜免疫基本原则概述

硬脑膜中最外层的静脉窦是免疫细胞聚集的关键区域，此处血管呈窗孔状结构，允许溶质、小分子和免疫细胞通过，形成半通透性的血-脑膜屏障（BMB）。抗原可被APC捕获并呈递给巡逻的T细胞，后者通过淋巴引流到达深颈淋巴结。研究发现，脑膜T细胞既可能诱发炎症（如自身免疫反应），也可能发挥抗炎作用（如分泌IL-4的CD4⁺ T细胞可改善认知功能）。

类淋巴系统与脑膜淋巴管

中枢神经系统虽与外周淋巴系统隔离，但类淋巴（glymphatic）系统负责排出脑间质液至CSF，再通过硬脑膜淋巴管引流至深颈淋巴结。这一过程在年龄增长中出现功能障碍，可能与阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病相关。

疫苗接种途径与递送系统在脑膜免疫中的作用

免疫细胞可通过多种途径进入脑膜：

•
肠道-脑膜轴：肠道来源的IgA⁺浆细胞可迁移至硬脑膜窦，发挥抗真菌和抗炎作用，提示口服疫苗可能通过调控肠道免疫影响脑膜。
•
T细胞与血-脑膜轴：T细胞通过体循环进入脑膜，在窦区与APC相互作用，参与免疫监视与炎症调节。
•
颅骨骨髓起源与稳态：颅骨骨髓中的髓系细胞和B细胞可直接迁移至脑膜，在CNS损伤或感染时快速部署，形成局部免疫响应。

+浆细胞、系统性免疫细胞及鼻相关淋巴组织（DALT），进而影响脑膜免疫应答。'>

将脑膜免疫纳入特定人群疫苗研发

•
佐剂与物质使用障碍疫苗：佐剂（如dmLT、LTA1）可增强黏膜疫苗（鼻内、舌下）诱导的IgA应答，可能通过脑膜IgA⁺浆细胞阻断阿片类药物（如芬太尼）进入CNS。
•
CNS肿瘤治疗：硬脑膜淋巴管（MLVs）调节免疫细胞 trafficking，增强肿瘤抗原引流至深颈淋巴结，为胶质瘤等颅内肿瘤的免疫治疗提供新靶点。
•
感染性疾病：年龄影响脑膜免疫细胞组成，如MHCII⁺ BAMs在成年小鼠中通过干扰素-γ保护 against 病毒性脑膜炎，而新生儿缺乏此类细胞易感染。
•
年龄相关神经炎症与多发性硬化：年龄增长导致脑膜淋巴流障碍、T细胞迁移异常及年龄相关B细胞（ABCs）浸润，与AD和MS等疾病相关。淋巴管重塑（如VEGF治疗）可增强Aβ斑块清除，改善AD病理。

总结与展望

脑膜作为一个免疫富集区，通过多种途径（系统循环、肠道、颅骨骨髓）招募免疫细胞，构成CNS的关键防御屏障。疫苗研发可通过不同递送途径（口服、鼻内、肌注）针对性调控脑膜免疫应答，从而应对感染、成瘾性疾病和神经退行性病变。未来研究需进一步验证人类脑膜“热点”区域的存在、DALT的功能及疫苗诱导免疫细胞在脑膜中的持久性，同时确保治疗安全性。

该研究首次系统提出将脑膜免疫机制整合入疫苗设计，不仅拓宽了疫苗作用的传统认知，也为中枢神经系统相关疾病的免疫干预提供了全新策略。