伊匹木单抗联合纳武利尤单抗新辅助治疗可切除皮肤鳞状细胞癌：一项随机II期试验揭示超短程免疫治疗实现器官保留的突破性前景

《Nature Medicine》最新发表一项随机II期试验，针对需接受毁容性手术的皮肤鳞状细胞癌（CSCC）患者，首次评估纳武利尤单抗（NIVO）单药或联合伊匹木单抗（IPI）新辅助治疗的疗效与安全性。研究显示联合组病理缓解率高达80%，且9例患者仅通过两次免疫治疗即实现临床完全缓解并成功保留器官，[18F]FDG-PET/CT的TLG50%变化可早期预测疗效。该研究为CSCC患者提供了一种避免创伤性治疗的新策略。

皮肤鳞状细胞癌（Cutaneous Squamous Cell Carcinoma, CSCC）是全球最常见的皮肤恶性肿瘤之一，占所有皮肤癌的20-25%，其发病率正持续上升。对于局部晚期CSCC患者，当前标准治疗（Standard of Care, SOC）包括广泛切除手术联合术后放疗（Radiotherapy, RT），但这往往导致患者面部毁容、功能丧失及生活质量下降。尤其CSCC好发于老年人群，他们常合并多种疾病，难以承受重大手术及放疗带来的负担。近年来研究表明CSCC对PD-1免疫检查点阻断（Immune-Checkpoint Blockade, ICB）具有较高应答率，但抗PD-1联合抗CTLA-4的新辅助治疗方案在CSCC中的疗效与安全性尚不明确。

为此，研究人员在《Nature Medicine》上发表了MATISSE试验结果，这是一项多中心、随机、非比较性II期研究，旨在评估纳武利尤单抗（Nivolumab, NIVO）单药或联合伊匹木单抗（Ipilimumab, IPI）用于可切除CSCC新辅助治疗的病理缓解率和安全性。该研究共纳入50例需接受根治性手术的CSCC患者，随机分配至NIVO组（第0、2周给药）或NIVO+IPI组（第0周加用IPI），并在第4周接受标准手术±放疗。主要终点为病理缓解率，定义为手术标本中存活肿瘤细胞的比例。

研究发现，在40例接受手术的患者中，NIVO组和NIVO+IPI组的主要病理缓解（Major Pathological Response, MPR；即残留存活肿瘤细胞≤10%）率分别为45%和50%，部分病理缓解（Partial Pathological Response, PPR；残留存活肿瘤细胞11-50%）率分别为10%和30%，总病理缓解率分别为55%和80%。达到MPR或PPR的患者2年疾病特异性生存（Disease-Specific Survival, DSS）率为100%。此外，10例患者选择放弃手术，其中9例仅通过两次ICB输注即达到临床完全缓解（Clinical Complete Remission, CCR），实现器官保留，且2年DSS也为100%，生活质量显著优于接受手术的患者。

研究还发现[¹⁸F]FDG-PET/CT的总病灶糖酵解（Total Lesion Glycolysis, TLG_50%）变化可早期（第4周）预测治疗应答，灵敏度达94%，特异性为86%。肿瘤突变负荷（Tumor Mutational Burden, TMB）和干扰素-γ（IFN-γ）特征也与应答相关，但动态肿瘤微环境分析显示其预测价值有限。成本效益分析表明，仅接受ICB治疗的患者具有更优的经济学和生命质量效益。

本研究首次证实超短程新辅助免疫治疗在CSCC中的显著疗效，且联合IPI并未增加严重毒性。更为重要的是，研究挑战了当前标准治疗模式，表明部分患者可能无需手术即可实现治愈，为个体化治疗提供了新方向。

主要技术方法包括：1) 多中心随机II期临床试验设计；2) 病理应答评估采用国际新辅助黑色素瘤 consortium标准；3) 影像学评估包括[¹⁸F]FDG-PET/CT及MRI；4) 肿瘤样本全外显子测序（Whole-Exome Sequencing, WES）和RNA测序（RNA-seq）分析；5) 健康相关生活质量（Health-Related Quality of Life, HRQoL）及成本效益分析。

结果

病理缓解与生存分析

40例接受手术患者中，NIVO组和NIVO+IPI组MPR分别为45%和50%，PPR分别为10%和30%。病理缓解与2年DSS率100%相关。非癌症相关死亡凸显了该人群的脆弱性。

临床缓解与生存

9例放弃手术患者仅通过两次ICB达到CCR，实现器官保留，且长期生存率达100%。其生活质量和成本效益显著优于手术组。

治疗安全性与生活质量

grade 3免疫相关不良事件（Immune-Related Adverse Events, irAEs）发生率在NIVO组为12%，NIVO+IPI组为8%，无手术延迟。CCR患者的社会功能、角色功能和总体健康评分显著优于手术组。

影像学生物标志物

[¹⁸F]FDG-PET/CT的TLG_50%变化可早期鉴别应答者，灵敏度94%，特异性86%。MRI的RECIST v1.1评估与病理应答相关性较差。

肿瘤分子特征

CSCC肿瘤突变负荷中位数为35.2 muts/Mb，高于其他实体瘤。IFN-γ特征与应答相关，但动态肿瘤微环境分析未能提供足够预测信息。

结论与讨论

MATISSE试验证明，超短程新辅助NIVO±IPI治疗在可切除CSCC中诱导高病理缓解率，且安全性良好。研究首次发现部分患者仅通过两次ICB治疗即可实现器官保留和临床治愈，这挑战了当前标准治疗模式。[¹⁸F]FDG-PET/CT的TLG_50%变化和病理活检可早期识别应答者，为未来响应引导的治疗降级策略提供依据。该研究为CSCC患者提供了一种创伤更小、生活质量更高的治疗选择，尤其适合老年和合并症较多的患者。未来研究应进一步优化免疫治疗组合及疗程，并验证生物标志物指导的个体化治疗策略。