Science：cGAS的进化突变促进DNA修复

研究人员称，裸鼹鼠超长寿命的秘密可能在于其体内四种氨基酸的细微变化。根据一项新的研究，cGAS的进化突变——先天免疫系统中的一种酶，它感知DNA以触发免疫反应——可能增强动物修复与衰老相关的遗传损伤的能力，而在其他物种中，如小鼠和人类，cGAS可以抑制DNA修复。

裸鼹鼠（Heterocephalus glaber）是一种非常长寿的啮齿动物，虽然它们看起来皱巴巴、不起眼，但最长寿命接近40年——大约是类似体型物种的10倍。此外，这种生物的基因组成令人惊讶地更接近人类而不是老鼠，这使得它成为研究该物种长寿背后的分子机制的有价值的模型。

长寿的一个关键方面是基因组的稳定性。然而，裸鼹鼠维持DNA完整性的方式，特别是通过修复机制，仍然知之甚少。同源重组（Homologous recombination， HR）是一种重要的DNA修复途径，其缺陷与早衰有关。在人类和小鼠中，DNA传感器cGAS（环鸟苷单磷酸-腺苷单磷酸合成酶）可以抑制HR修复，潜在地促进癌症和缩短寿命。

Yu Chen和他的同事研究了cGAS是否同样抑制长寿裸鼹鼠的HR。Chen等人发现，在裸鼹鼠中，鼹鼠cGAS中的四个特定氨基酸取代减少了泛素化和降解，使蛋白质在DNA损伤后持续时间更长，水平更高。这种增加的丰度加强了与关键修复因子FANCI和RAD50的相互作用，从而促进了HR修复。

当裸鼹鼠细胞中的cGAS被耗尽时，DNA损伤就会累积。作者进一步表明，通过基因工程表达含有裸鼹鼠特异性突变的人类cGAS的果蝇比表达未改变的人类cGAS的果蝇寿命更长。研究结果表明，裸鼹鼠cGAS中这些特定的进化氨基酸突变不仅增强了DNA修复，而且可能直接导致该物种的超长寿命。

“Chen等人的发现描述了裸鼹鼠细胞核中影响寿命的cGAS的一个意想不到的作用，”约翰·马丁内斯和他的同事在一个相关的视角中写道。“需要进一步的研究来确定cGAS在其他生物体的细胞核中可能发挥的作用，无论是短期的还是长期的，但答案可能比最初预测的要复杂得多。”