CD24作为免疫治疗新靶点增强第三代EGFR-TKIs对EGFR突变肺癌疗效的机制与转化研究

时间：2025年10月16日

来源：Cancer Communications

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本文揭示了CD24在EGFR突变肺癌中作为新型免疫治疗靶点的关键作用。研究发现第三代EGFR-TKIs（如奥希替尼）通过激活JNK/YY1S247磷酸化轴上调CD24表达，进而抑制巨噬细胞吞噬功能并促进肿瘤免疫逃逸。联合使用抗CD24抗体（ATG-031）可显著增强EGFR-TKIs疗效，为克服靶向治疗耐药提供了新策略。

背景

肺癌是全球发病率最高且死亡率居首的癌症类型，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占新发病例的85%。表皮生长因子受体（EGFR）突变是NSCLC的重要驱动因素，可导致下游信号通路持续激活并促进肿瘤增殖。第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）如奥希替尼（Osimertinib）已成为EGFR突变肺癌的一线治疗药物，但其疗效受限于残留病灶和耐药性问题。研究表明，免疫检查点抑制剂（ICIs）与EGFR-TKIs的联合应用效果不佳，因此探索新的免疫治疗靶点至关重要。

材料与方法

研究通过RNA测序（RNA-seq）分析了药物敏感、耐受和耐药细胞株的基因表达谱，并结合29例肺癌标本的单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据筛选潜在靶点。利用CRISPR/Cas9技术敲除CD24基因，并通过体外实验、异种移植模型（CDX）和自发肺癌模型评估CD24缺失或抗CD24抗体（ATG-031）对EGFR-TKIs疗效的影响。机制研究采用染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）、蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学分析，探索转录因子YY1及其磷酸化修饰对CD24表达的调控作用。

结果

CD24在EGFR-TKI治疗过程中持续上调

研究发现，CD24在药物敏感细胞、耐受细胞和耐药细胞中均显著上调，且在临床残留肿瘤样本中高表达。单细胞测序数据显示，CD24在肿瘤细胞中特异性高表达，而在造血细胞中几乎不表达。蛋白质水平和mRNA水平验证表明，第三代EGFR-TKIs（奥希替尼、阿美替尼等）处理12-24小时后即可诱导CD24表达升高，且这一现象持续至耐药阶段。临床样本分析显示，CD24高表达与患者无复发生存期（RFS）缩短显著相关。

CD24通过双重机制促进治疗抵抗

功能实验表明，CD24缺失可抑制肿瘤细胞增殖并增强EGFR-TKIs的敏感性。机制上，CD24一方面通过激活AKT和ERK信号通路维持细胞生存，另一方面作为“别吃我”信号与巨噬细胞表面的SIGLEC10结合，抑制吞噬作用。研究发现，M2型极化巨噬细胞中SIGLEC10高表达，且CD24-SIGLEC10轴在肿瘤免疫逃逸中起关键作用。

ATG-031联合EGFR-TKIs显著增强抗肿瘤效果

在细胞和动物模型中，抗CD24抗体ATG-031与EGFR-TKIs联用可显著促进巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，并抑制肿瘤生长。自发肺癌模型（表达人源化CD24和EGFR^L858R/T790M突变）进一步证实，联合治疗组小鼠生存期显著延长。患者来源异种移植（PDX）模型也显示，ATG-031能有效逆转EGFR-TKI耐药性。

YY1 S247磷酸化介导CD24转录调控

研究发现，转录因子YY1通过结合CD24启动子和增强子区域调控其表达。磷酸化蛋白质组学分析揭示，EGFR-TKIs通过激活JNK通路诱导YY1第247位丝氨酸磷酸化（p-YY1^S247），进而促进YY1二聚化和染色质环形成，增强CD24转录。突变YY1^S247位点或抑制JNK活性均可阻断CD24上调并恢复EGFR-TKIs敏感性。

讨论

本研究首次揭示CD24作为EGFR-TKI治疗中的适应性免疫逃逸靶点，其表达受JNK/YY1^S247磷酸化轴精密调控。抗CD24疗法（如ATG-031）通过阻断CD24-SIGLEC10相互作用和抑制下游信号通路，为克服EGFR-TKI耐药提供了新方向。尽管研究存在临床样本局限性，但多模型验证和机制深度挖掘为后续临床试验奠定基础。未来需进一步探索CD24在其他靶向治疗（如ALK或KRAS抑制剂）中的协同作用，以及其在肿瘤微环境中的空间调控机制。