机器学习引领SLC25A45新发现：线粒体甲基化氨基酸转运与肉碱合成的关键纽带

来自Khan等研究人员应用机器学习平台预测并优先筛选溶质载体（SLCs）的生理底物，聚焦于线粒体转运机制研究。研究鉴定出SLC25A45是介导甲基化氨基酸（如ADMA、TML）线粒体摄取及肉碱合成的关键转运蛋白，其缺失通过限制肉碱可用性削弱禁食应答的β-氧化过程，为代谢性疾病干预提供新靶点。

科学家们利用机器学习技术展开了一项前沿探索，旨在破解溶质载体（SLCs）家族的“底物之谜”——这些膜转运蛋白负责调控细胞与机体代谢，但约20%成员的生理功能仍不明确。通过构建基因-代谢物关联预测模型，研究团队成功锁定三个关键靶点：UNC93A被揭示为血浆膜上的乙酰葡糖胺转运体，SLC45A4则专司多胺运输，而最引人注目的发现聚焦于线粒体转运蛋白SLC25A45。

机制研究表明，SLC25A45如同线粒体的“专属闸门”，特异性介导甲基化碱性氨基酸（包括非对称性二甲基精氨酸ADMA和N^ε-三甲基赖氨酸TML）的线粒体内膜转运。其中TML作为肉碱生物合成的重要前体，其线粒体导入效率直接决定肉碱产量。当敲除Slc25a45基因后，小鼠模型表现出肉碱合成障碍，并在禁食状态下无法有效上调含肉碱代谢物水平，导致脂肪酸β-氧化供能途径受损，从而揭开了蛋白质分解代谢与能量稳态调控的新关联。

这项研究不仅为UNC93A、SLC45A4和SLC25A45三大转运蛋白成功“脱孤”（deorphanization），更建立了机器学习驱动膜转运蛋白功能解析的新范式，为代谢疾病治疗策略开发提供了关键理论支撑。