PPP2/PP2A介导的LC3B去磷酸化调控PINK1-PRKN/Parkin线粒体自噬及其在SCA12发病机制中的作用

本研究揭示了PPP2/PP2A磷酸酶介导的LC3B去磷酸化在PINK1-PRKN/Parkin线粒体自噬中的负调控作用。研究人员发现PPP2R2Bβ2过表达（模拟SCA12病理条件）会增强LC3B去磷酸化，抑制线粒体自噬并导致神经元损伤，而小分子化合物deferiprone可通过诱导线粒体自噬缓解该毒性。该发现不仅阐明了蛋白质去磷酸化调控线粒体自噬的新机制，也为SCA12的发病机制提供了新见解。

Atg8家族蛋白是自噬体相关蛋白，在巨自噬/自噬（一种降解缺陷或过量细胞成分的保守过程）中发挥重要作用。哺乳动物Atg8家族蛋白的翻译后修饰（包括磷酸化）调控自噬过程的多个步骤。虽然已发现几种Atg8家族蛋白相关激酶可调控自噬，但介导Atg8家族蛋白去磷酸化的磷酸酶仍属未知。本研究报道异源三聚体PPP2/PP2A（蛋白磷酸酶2）是调控LC3B去磷酸化的新型调节因子。机制上，PPP2介导的LC3B去磷酸化会减少LC3B与线粒体自噬受体OPTN的相互作用，从而阻碍PINK1-PRKN/Parkin介导的线粒体自噬过程中吞噬泡向线粒体的募集。有趣的是，过表达PPP2R2B的β2亚型（PPP2R2Bβ2，可模拟脊髓小脑共济失调12型病理条件）会通过增强PPP2介导的LC3B去磷酸化、减少线粒体损伤后吞噬泡的线粒体募集，从而损害神经元存活。重要的是，小分子化合物deferiprone（DFP）通过药理学诱导线粒体自噬，可缓解PPP2R2Bβ2介导的神经元毒性。综上，该研究不仅揭示了蛋白质去磷酸化负调控线粒体自噬的机制，也为PPP2R2Bβ2介导的SCA12发病机制提供了新见解。