Atg2/TRAPPIII-Ypt1轴解密自噬噬泡与内质网出口位点互作机制及其在脂质供给与噬泡扩张中的核心调控作用

本研究由国际团队开展，旨在揭示自噬过程中新生噬泡与内质网出口位点（ERES）间膜接触位点（MCSs）的形成机制。研究发现TRAPPIII复合物通过激活Rab GTP酶Ypt1，与脂质转移蛋白Atg2协同介导噬泡-ERES互作，进而增强PtdIns3K复合物I活性并促进PtdIns3P效应蛋白（如Atg18/21）招募，最终驱动噬泡扩张。该研究为自噬起始的脂质供应信号通路提供了关键分子证据。

在真核细胞中，自噬过程的启动依赖于新生噬泡（phagophore）与内质网（ER）尤其是内质网出口位点（ERES）之间形成的膜接触位点（Membrane Contact Sites, MCSs）。这些特化结构作为非囊泡脂质传输的关键枢纽，为噬泡扩张成自噬体提供必需的脂质来源。

近期研究揭示了噬泡-ERES MCSs的组装机制：自噬相关蛋白Atg2与TRAPPIII复合物（Ypt1的鸟嘌呤核苷酸交换因子GEF）共同介导了噬泡与ERES的锚定。尽管两者在噬泡上的招募相互独立，但它们在ERES处的功能发挥存在协同依赖。TRAPPIII定位于噬泡边缘，其激活后招募GTP结合形式的Ypt1至噬泡膜，进而显著增强III类磷脂酰肌醇3-激酶复合物I（PtdIns3K complex I）的活性，促使局部磷脂酰肌醇-3-磷酸（PtdIns3P）水平升高。

PtdIns3P的积累触发了WD重复结构域磷酸肌醇相互作用蛋白（WIPI）家族效应因子（如Atg18和Atg21）的募集。其中Atg18激活Atg2介导的ER-噬泡脂质传输功能，而Atg21则调控泛素样修饰系统的活化，二者共同推动噬泡膜扩张。这一机制表明，噬泡-ERES MCSs的建立不仅是结构连接事件，更是启动自噬体形成的关键信号枢纽。

Ypt1/RAB1 GTPase作为膜运输的核心调控者，此前已知其参与ER-高尔基体运输途径，本研究则明确了其在自噬过程中通过MCSs介导信号转导的新功能。类似地，其他RAB GTP酶（如RAB18、RAB5和RAB7）也存在于特定MCSs中，提示RAB蛋白可能普遍作为MCSs中的信号协调者，将细胞器互作与功能重塑相耦合。

综上所述，噬泡-ERES MCSs通过TRAPPIII-Ypt1-PtdIns3P信号轴精确调控脂质供应与噬泡扩张，确保了自噬体生物发生过程中膜动态变化的时空协调性。