宿主细胞Z-RNA通过病毒诱导的转录终止破坏激活ZBP1介导的细胞死亡机制

本研究揭示了疱疹病毒（HSV-1）和甲型流感病毒（IAV）通过其蛋白ICP27/NS1破坏宿主细胞转录终止机制（DoTT），导致宿主源Z-RNA积累并激活ZBP1通路的新型免疫防御机制，为抗病毒治疗提供了新靶点。

疱疹病毒（HSV-1）和甲型流感病毒（IAV）会诱导一种名为Z-核酸结合蛋白（ZBP1）的分子启动细胞死亡程序^1-8。以往研究认为激活ZBP1的Z型RNA（Z-RNA）来源于病毒本身¹，但最新研究发现，宿主细胞自身编码的Z-RNA才是这两种病原体感染过程中激活ZBP1的关键配体。这些细胞源Z-RNA主要定位在宿主信使核糖核酸（mRNA）异常延长的3’端非编码区，其序列对应于内源性逆转录元件（EREs）。这种异常转录本的产生源于病毒感染导致的转录终止破坏现象（DoTT）——病毒蛋白ICP27（HSV-1）和NS1（IAV）通过抑制宿主细胞的切割与多聚腺苷酸化特异性因子（CPSF）功能，阻碍新生核糖核酸前体（pre-mRNA）的3’端加工^10-15。缺失ICP27或NS1的病毒突变体无法诱发宿主Z-RNA累积，且激活ZBP1的能力显著减弱。实验证明，外源表达ICP27或NS1蛋白，或通过药物抑制CPSF活性，均可诱导宿主Z-RNA堆积并激活ZBP1。这些发现确立了DoTT产生的宿主源Z-RNA是ZBP1的真正配体，并将ZBP1介导的细胞死亡定义为宿主对抗病毒劫持转录机制的重要防御策略。