迈向生物标志物驱动的癌症免疫治疗：蛋白磷酸酶调控因子的崛起及其在卵巢癌中的预测价值

本期推荐：为解决免疫检查点阻断(ICB)疗法在卵巢透明细胞癌(OCCC)中响应率低的问题，Dai等开展PPP2R1A突变与免疫治疗响应机制研究。发现PPP2R1A功能缺失突变通过增强IFN-γ信号通路、促进三级淋巴结构(TLS)形成和记忆性CD8+ T细胞浸润，显著提升ICB治疗效果。该研究为精准免疫治疗提供了新型生物标志物和潜在治疗靶点。

癌症免疫治疗近年来 revolutionized 肿瘤治疗领域，但如何预测患者对免疫检查点阻断（ICB）疗法的响应仍是临床面临的重大挑战。特别是在卵巢透明细胞癌（OCCC）这种预后较差的妇科恶性肿瘤中，尽管存在少数"特殊响应者"，但多数患者对ICB治疗不敏感。寻找能够预测ICB疗效的生物标志物成为提高治疗效果的关键。

在这一背景下，Dai等人在《Nature》杂志发表的研究发现PPP2R1A基因突变与OCCC患者ICB治疗响应密切相关，为解决这一临床难题提供了新思路。随后，Liu、Yang和Cheng团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上对该研究进行了深入解读和展望，系统阐述了PPP2R1A突变在癌症免疫治疗中的重要意义。

研究人员通过多组学分析技术，包括转录组测序、多重免疫荧光染色、患者来源异种移植（PDX）模型和CRISPR基因编辑等关键技术方法，使用了来自前瞻性临床试验（NCT03026062）的系列肿瘤活检样本，深入探究了PPP2R1A突变影响免疫治疗响应的分子机制。

PPP2R1A突变与患者生存获益显著相关

通过对铂类耐药OCCC患者接受双重ICB治疗的肿瘤样本进行分析，研究人员发现携带PPP2R1A功能缺失突变患者的总体生存期显著延长。转录组分析显示，在基线水平上，PPP2R1A突变肿瘤中IFN-γ响应信号通路显著富集。

PPP2R1A突变重塑肿瘤免疫微环境

研究团队通过多重空间表型分析发现，在治疗前阶段，PPP2R1A突变肿瘤中MHC-II⁺免疫细胞、B细胞、NK细胞浸润增加，并存在三级淋巴结构（TLS）。ICB治疗后，肿瘤内CD45RO⁺PD-1^-CD8⁺记忆性T细胞显著增多，特别是在MHC-I⁺肿瘤细胞周围。长期存活者的淋巴细胞高表达MHC-II分子CD74、共刺激分子CD86和功能标志物GZMB。

PPP2R1A调控增强免疫治疗效果

利用PDX模型和同系免疫健全小鼠模型，研究人员证实通过knockdown或CRISPR编辑引入PPP2R1A突变，能够显著增强ICB和CAR-T疗法的抗肿瘤效果。泛癌分析进一步验证了PPP2R1A突变在ICB治疗患者中的预后价值，且这种价值独立于其他共存突变。

蛋白磷酸酶与癌症免疫的功能联系

该研究揭示了丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶与癌症免疫之间的功能联系。PPP2R1A编码蛋白磷酸酶2A（PP2A）复合物的支架组分，与蛋白磷酸酶1（PP1）共同负责真核细胞中大部分丝氨酸/苏氨酸去磷酸化过程。值得注意的是，另一个PP1组分PPP1R15A在肝细胞癌中被发现可促进ICB耐药，表明不同的蛋白磷酸酶组分在癌症免疫中可能发挥截然不同的作用。

研究结论表明，PPP2R1A突变状态是决定OCCC免疫治疗结局的关键因素，代表了一种新的功能性生物标志物。这些发现不仅为卵巢癌的精准免疫治疗提供了重要依据，也为其他PPP2R1A高频突变的妇科恶性肿瘤（如浆液性子宫内膜癌和子宫癌肉瘤）的免疫治疗策略指明了方向。

尽管LB-100（PP2A催化亚基PP2AC的药理抑制剂）能够在体外模型中模拟PPP2R1A抑制的效果，但开发选择性PPP2R1A抑制剂对于PPP2R1A野生型妇科癌症患者具有重要的临床意义。类似于EGFR突变指导酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗，PPP2R1A功能缺失突变可能成为免疫治疗中备受期待的预测性生物标志物。

该研究不仅深化了我们对蛋白磷酸酶在肿瘤免疫调控中作用机制的理解，也为开发联合免疫治疗策略提供了新的思路，标志着癌症免疫治疗正朝着生物标志物驱动的精准化方向迈进。