综述：κ阿片受体调控动机行为再审视

本综述系统重审κ阿片受体（KOR）系统在动机行为中的复杂作用，挑战其“编码负性情绪”的传统范式。作者指出KOR配体临床转化失败源于现有理论框架的局限性，强调内源性强啡肽（Dynorphin）信号的多重受体作用及剂量依赖性效应，提出“新奇性处理”新模型，为神经精神疾病（如成瘾、抑郁）的治疗策略提供新视角。

κ阿片受体系统：从传统范式到新视角

引言：心理药理学机制的重要性

自1976年发现以来，κ阿片受体（KOR）一直是多学科研究的热点。尽管非选择性KOR药物已成功用于治疗偏头痛、神经病理性疼痛和物质使用障碍等疾病，但选择性KOR配体的临床转化却屡屡失败。这种转化困境提示我们对KOR心理药理学机制的理解存在根本性局限。现有理论认为KOR主要编码负性情绪状态，但这一范式无法解释许多复杂行为学结果，尤其是在交叉评估和复杂行为模型中出现的相反效应。因此，重新审视KOR系统的生理学、药理学和行为学作用至关重要。

KOR的生理与神经药理学

KOR属于Gi/o偶联的GPCR，广泛表达于伏隔核、腹侧被盖区、杏仁核等脑区。激活KOR可通过抑制钙通道和增强钾电导导致细胞超极化，减少神经递质释放，从而调控GABA、谷氨酸、5-羟色胺、多巴胺和促肾上腺皮质激素释放因子等信号分子。中脑边缘多巴胺系统是KOR研究的重要焦点，因为KOR密集表达于多巴胺末梢，能够抑制 tonic 多巴胺水平、减少 phasic 释放事件并降低末梢兴奋性。这种抑制作用被认为是药物和酒精诱导可塑性的关键机制，在成瘾过程中发挥重要作用。

然而，KOR配体的非经典药理学特征逐渐显现。早期研究曾提出存在KOR亚型（如κ₁和κ₂），但KOR克隆成功后仅发现一个编码基因（OPRK1）。研究表明，原本被认为是κ₂偏好性的激动剂bremazocine在OPRK1敲除小鼠中仍显示残留结合，但在三重阿片受体敲除小鼠（μ-/-、κ-/-、δ-/-）中完全缺乏结合，表明所谓的κ₂效应实际上是κ激动作用与μ和δ受体中度脱靶作用的混合。

重新审视KOR信号机制

KOR激活后的信号级联可能解释其多重效应。除了G蛋白通路，β-抑制蛋白（β-arrestin）也与GPCR相互作用，不仅参与受体内在化和脱敏，还能诱导p38 MAPK信号通路，激活转录、通道磷酸化等细胞事件。不同配体能够以不同程度招募这些级联通路，即配体存在信号偏倚（biased signaling）。

对于KOR，G蛋白和β-arrestin信号可能负责KOR激活效应的不同组成部分。例如，p38 MAPK信号（β-arrestin依赖的级联）对KOR激活的动机特性至关重要。腹侧被盖区多巴胺神经元的KOR活性足以诱导对KOR激动剂的厌恶反应，但当β-arrestin招募被阻断或p38α MAPK被敲除时，该效应完全消失，尽管G蛋白活性保持完整。该信号通路也被证明是应激诱导不动（而非KOR介导的镇痛）所必需的，这是一种由KOR活性内源性控制的行为。

另一个解释KOR配体多重效应的研究领域是KOR与其他膜蛋白的功能性异源二聚化。研究最深入的是δ阿片受体-KOR寡聚体。共表达KOR和δ受体的细胞显示多种选择性配体（包括KOR配体U69,593和NorBNI）的结合显著减少。其他含KOR的寡聚体复合物包括KOR同源二聚体以及与μ阿片受体、神经降压素受体和多巴胺转运体的异源二聚体。这些复合物的形成可能是状态依赖性的，因为激动剂会降低KOR-δ寡聚体的密度，并且其出现也可能存在性别二态性（如KOR-μ受体寡聚体优先在雌性中形成）。

关于KOR对神经元活动和神经递质释放的影响，文献结果更为复杂。即使对于微透析测量多巴胺溢出这样直接的指标，多项研究报告KOR诱导抑制纹状体多巴胺的同时也注意到双向作用，即较高剂量对多巴胺水平影响很小或没有影响，而其他一些研究未能显示KOR激动剂的任何效应或发现激动剂诱导多巴胺水平增加。这些剂量依赖性效应可能通过其他受体系统的脱靶作用以相反方向发挥作用。更引人深思的是，在OPRK1敲除动物中，KOR激动剂的行为效应并未完全消除，即使使用选择性激动剂U50,488H。这些发现表明可能存在第二种KOR亚型，或者更可能的是，体内应用KOR配体的常用剂量范围并不像目前认为的那样选择性高。

强啡肽的生理与神经药理学

强啡肽家族神经肽包括强啡肽A(1-8)、强啡肽A(1-17)、强啡肽B、α-新内啡肽、β-新内啡肽、leumorphin和big-dynorphin。它们全部来源于前体前强啡肽原（preprodynorphin）。强啡肽被包装在大致密核心囊泡中，存在于轴突末梢和树突中，并广泛分布于中枢神经系统。

强啡肽片段对KOR的效力不同， proposed order（从最强到最弱）是：强啡肽A(1-17)、big-dynorphin、强啡肽B-29、α-新内啡肽、强啡肽B，最后是强啡肽A(1-8)和β-新内啡肽。除了效力之外，该领域尚未就不同片段在细胞作用或现象学功能上是否 distinct 达成共识。

在现象学功能上，强啡肽一直被概念化为与内啡肽（与积极情绪状态相关）相对。免疫反应性测量的强啡肽水平在各种脑区响应应激激素和应激体验（如 immobilization、强迫游泳）而增加，强啡肽敲除可防止对应激源配对刺激的回避以及重复强迫游泳诱导的变化。强啡肽组织含量、强啡肽释放和前强啡肽原mRNA表达的增加与急慢性暴露于多种滥用物质（包括乙醇、可卡因、尼古丁、阿片类和精神兴奋剂）相关。与应激作用一致，强啡肽水平在乙醇和吗啡戒断期间也在各种脑区升高。这些发现导致 prevailing model 认为强啡肽通过其在KOR的作用对抗积极情绪驱动，作为应激源和厌恶信号。

重新审视强啡肽的作用

尽管强啡肽确实作用于KOR，但它们也是其他受体的高效配体。强啡肽片段可被切割成亮氨酸脑啡肽（leu-enkephalin），这是一种对μ和δ阿片受体具有高亲和力的内源性阿片肽，甚至KOR活性的强啡肽片段也显示对μ和δ阿片受体具有纳摩尔亲和力（因片段而异）。此外，KOR也对其他内源性阿片肽有反应，μ阿片激动剂（内啡肽）和δ阿片激动剂（脑啡肽）分别对KOR具有纳摩尔和微摩尔亲和力。因此，尽管每种阿片受体可能有一个偏好的内源性激动剂，但阿片受体和阿片肽之间存在混杂信号的可能性很大。

除了可能跨阿片受体发挥作用外，强啡肽已被证明具有非阿片介导的效应，包括大量证据表明多种强啡肽片段（包括强啡肽A和big dynorphin）直接调节NMDA受体。有趣的是，有证据表明阿片活性的强啡肽可被切割成非阿片结合片段，这些片段即使在没有KOR结合的情况下也能诱导生理效应。最后，一个非常引人入胜且快速发展的研究领域强调了强啡肽明显的膜透化效应。多个课题组表明，big dynorphin和强啡肽A通过打开质膜中的通道样巨孔（估计直径高达2.7 nm）在细胞膜和细胞内区室中积累。

尽管强啡肽通常被概念化为应激源（即介导应激的主观体验），但有相当多的证据表明它们与应激刺激的关系远非一一对应。多项研究强调了应激对强啡肽水平的脑区和刺激类型特异性效应。例如，冷水游泳应激和冷应激降低了下丘脑强啡肽水平，而 restraint、tail pinch 和饥饿应激没有效应。同样，伏隔核中的前强啡肽原mRNA表达在急性社交挫败应激后增加，但在慢性社交挫败应激后降低，而强啡肽组织含量在急性或慢性社交隔离应激后没有变化。虽然文献中确实有许多应激性刺激增加强啡肽的例子，但强化药物和酒精的急性给药与强啡肽水平增加相关，这与应激和厌恶之间的因果关系相悖。

KOR对动机行为的控制

KOR作为药理学干预靶点的价值部分源于其独特的动机和行为特性，这些特性使其不同于μ和δ阿片受体系统。例如，KOR偏好化合物作为镇痛剂特别受关注，因为与μ激动剂类似，它们具有镇痛作用，但与μ激动剂不同，它们滥用潜力有限且不与严重戒断综合征相关。尽管KOR激动剂具有一些厌恶特性，但在慢性疼痛模型中激动剂诱导的条件性位置厌恶缺失，表明这些化合物仍可作为可行的镇痛剂。

人们还广泛假设KOR系统的上调会导致动机障碍，并有助于许多精神疾病（如抑郁症和物质使用障碍）的负性情感状态。

最初的临床前研究使用静脉自我注射范式作为药物强化或成瘾特性的测量手段，发现动物会自我给予非特异性和μ特异性阿片受体激动剂。然而，KOR配体具有独特的特征，这种特征在激动剂和物种间是一致的。与