区域特异性脑脊液流动驱动机制：新型MRI技术揭示人类脑清除系统新见解

本研究针对脑内毒性蛋白清除机制不清的关键问题，开发了CSF-STREAM这一非侵入性高分辨率MRI技术，首次在活体人类中实现了从脑室到穿透血管周隙的脑脊液流动性定量测量。研究发现脑脊液流动驱动因子具有区域特异性，证实血管运动可增强脑脊液流动，并在脑淀粉样血管病患者中发现脑脊液流动性改变。该技术为研究神经退行性疾病中脑清除机制开辟了新途径。

大脑作为人体代谢最旺盛的器官，每天产生大量蛋白质废物，这些废物的异常堆积与多种神经系统疾病密切相关。然而，与其他器官不同，脑组织缺乏经典的淋巴系统来清除这些代谢产物。几个世纪以来，大脑如何有效清除废物一直是个未解之谜，直到近年来"glymphatic系统"概念的提出才为这一领域带来新的曙光。

研究表明，脑脊液(CSF)可能通过围绕小血管的血管周隙(PVS)这一特殊通道来运输脑内废物。但关于驱动脑脊液在血管周隙内流动的具体力量仍存在激烈争论——是主动的流动还是被动的混合过程？心脏搏动、呼吸运动或血管运动等生理活动在其中扮演什么角色？这些问题在科学界尚未达成共识。

理解脑脊液介导的脑清除机制尤为重要，因为清除功能障碍与多种神经系统疾病相关，包括阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病(CAA)、创伤性脑损伤和缺血性中风等。其中，脑淀粉样血管病作为一种常见的小血管病，是老年人出血性中风和痴呆的主要原因，其特征是血管壁中β-淀粉样蛋白的异常沉积，可能与脑脊液介导的清除功能受损有关。

然而，当前对脑脊液介导的脑清除机制的认识主要来自啮齿类动物实验研究，这些研究存在明显局限性：需要使用麻醉剂、侵入性成像技术或荧光染料注射，这些干预措施本身可能影响生理性脑脊液运动。此外，由于大脑尺寸和生理参数的固有差异，动物实验结果能否直接推及人类尚不明确。

为解决这些挑战，荷兰莱顿大学医学中心Lydiane Hirschler领衔的国际研究团队在《Nature Neuroscience》上发表了一项突破性研究，开发了一种名为CSF-Selective T₂-prepared REadout with Acceleration and Mobility-encoding(CSF-STREAM)的非侵入性高分辨率磁共振成像技术。该技术结合了7特斯拉超高场强MRI、长回波时间读取和运动敏感梯度，实现了0.45毫米各向同性的空间分辨率，能够特异性地测量脑脊液流动性，甚至可检测到穿透血管周围微小血管周隙中的脑脊液运动。

研究团队在两个主要人群中应用了这一技术：20名健康年轻志愿者(平均年龄33±12岁)用于建立基础生理参数，以及8名散发性脑淀粉样血管病患者与8名年龄性别匹配的健康对照组进行对比研究。技术核心在于利用T₂准备模块结合运动敏感梯度，通过六方向编码计算张量，从而获得脑脊液流动性、各向异性分数(FA)和主要流动方向等参数。

高分辨率CSF流动性成像通过CSF-STREAM实现

研究人员首先在静息状态下对健康年轻志愿者进行全脑CSF信号可视化，成功分离了脑脊液信号，同时抑制了血液和脑组织信号。引入3.5 mm/s的运动敏感梯度后，能够计算脑脊液流动性张量。

研究发现，在大脑中动脉(MCA)周围的蛛网膜下腔(SAS)和血管周隙中，脑脊液主要沿着血管方向运动。基底部的脑脊液流动性高于脑表面，其中MCA周围SAS的流动性最高(0.041±0.008 mm²s⁻¹)，而基底节区和穿透血管周围PVS中的流动性低三倍(分别为0.012±0.003 mm²s⁻¹和0.015±0.005 mm²s⁻¹)。

脑脊液流动性的区域特异性心脏和呼吸周期效应

通过回顾性k空间分箱技术，研究人员分析了心脏和呼吸周期对脑脊液流动性的影响。结果显示，脑脊液流动性和FA随着心脏和呼吸周期呈振荡性波动，但不同脑区存在明显差异。

在位于脑底部的大脑脊液空间(如MCA周围SAS和第四脑室)，心脏周期引起的脑脊液流动性振荡显著大于呼吸运动。而在基底节区和穿透血管周围较小的血管周隙中，心脏和呼吸周期对脑脊液流动性的影响相似。

随机分箱作为对照实验，未产生明显的振荡模式，证实观察到的波动确实源于生理性搏动，而非重建过程中的人工伪影。

诱导血管运动驱动脑脊液流动性

为研究血管运动是否驱动局部脑脊液流动性，研究人员对9名个体进行0.1Hz闪烁棋盘格视觉刺激，以诱导血管运动。结果显示，视觉刺激显著增加了视觉皮层的脑脊液流动性(平均增加1.2%，范围0.2-3.4%)，而对照区域无显著变化。

贝叶斯相关性分析显示，血氧水平依赖(BOLD)信号振幅与脑脊液流动性变化之间存在正相关趋势，表明视觉刺激诱导的血管壁位移可能导致脑脊液流动性增加。诱导血管运动引起的脑脊液流动性增加幅度接近心脏和呼吸波动驱动的变化幅度。

脑淀粉样血管病患者脑脊液流动性和FA的区域性改变

在脑淀粉样血管病试点研究中，研究人员发现患者组与健康对照组之间存在显著差异。脑淀粉样血管病患者MCA周围SAS中的脑脊液流动性增加了20%(CAA组：0.042±0.006 mm²s⁻¹，对照组：0.035±0.005 mm²s⁻¹)，同时FA降低了10%(CAA组：0.65±0.06，对照组：0.73±0.04)。

值得注意的是，这一显著的组间差异仅在距离MCA 1.7毫米范围内的CSF中可检测到，当包含距离MCA更远的CSF时，组间差异减弱。这可能与最近提出的SAS沿主要脑动脉存在分隔SAS的额外膜结构有关。

在半卵圆中心(CSO)的穿透血管周围PVS中，两组间的脑脊液流动性和FA无显著差异，但脑淀粉样血管病患者的PVS体积显著增加，符合预期。

讨论与意义

本研究首次在活体人类中直接比较了多种驱动因子不仅在大脑脊液空间(如第四脑室或脑表面SAS)的影响，还在更接近废物产生部位的穿透血管周围小PVS中的效应。此外，研究为脑淀粉样血管病患者的脑脊液流动性改变提供了活体证据。

研究的一个重要优势在于，对同一数据集进行不同方式重建，从而能够在相同生理状态下直接比较心脏、呼吸和随机周期的影响。结果表明，脑脊液流动性的驱动因子具有区域特异性：在脑底部的大CSF空间中，心脏周期是比呼吸运动更大的驱动因子；而在穿透血管周围更远端的PVS中，心脏和呼吸节律对脑周脑脊液流动性的影响相似。

关于诱导血管运动的实验发现，0.1Hz视觉刺激可显著增强人类视觉皮层区的脑脊液流动性，且效应幅度接近心脏和呼吸波动。这种由诱导血管运动引起的脑脊液流动性增加，可能反映了睡眠期间发生的类似( albeit更强)生理波动。睡眠期间，脑血容量的低频振荡与0.1Hz视觉刺激期间测量的振荡幅度相似，且这些振荡是全脑性的而非局限于刺激区域，这可能进而导致睡眠期间脑脊液流动性的全脑性增强。

脑淀粉样血管病试点研究为啮齿类动物模型的观察结果提供了活体验证。脑脊液流动性增加伴随FA降低可能表明SAS中脑脊液流动性模式更活跃但更紊乱，脑脊液绕过组织间隙。这种绕行可能直接由皮质或软脑膜血管中β-淀粉样蛋白积聚引起，或间接由小动脉硬化和平滑肌细胞丧失导致。总体而言，这可能导致脑组织溶质清除减少，从而解释脑淀粉样血管病中流动性增加的反直觉发现：当脑组织硬化或充满废物时，脑脊液沿血管周通道渗入脑组织将更加困难， effectively enhancing CSF flow at the brain surface。

CSF-STREAM技术的非侵入性特性，与使用示踪剂注射的技术相比，允许将该方法纳入纵向研究、患者和人群研究。它还具有可重复性(即可连续多次应用)，这对于睡眠研究或监测神经退行性疾病进展至关重要。从这些研究中获得的信息可能为了解人类脑病理如何受到脑清除受损影响提供重要见解，并为改善脑健康开辟新途径。

总之，CSF-STREAM技术实现了对人类脑脊液流动性的详细测量，从大的脑脊液填充空间到穿透血管周围的血管周隙，完全非侵入性地进行。研究发现心脏和呼吸波动在血管周隙中引起类似的振荡，而在脑底部较大的脑脊液空间中，心脏周期是脑脊液流动性的主要驱动力。此外，在假定存在脑清除障碍的患者中发现脑脊液流动性的区域性改变。最后，通过0.1Hz频率诱导血管运动可增强视觉皮层中的脑脊液流动性。这一突破性技术为研究神经退行性疾病和睡眠中的脑清除影响开辟了新途径。