VEXAS综合征中炎症反应与髓系细胞偏好的独立机制

研究通过基因编辑技术揭示VEXAS综合征中UBA1突变导致巨噬细胞异常死亡和HSPCs髓系偏向的机制，发现泛素化修饰异常尤其是Lys63/Met1线性泛素化缺陷是核心问题，并证实TAK-243可通过RIPK3-Caspase8通路加剧炎症，为靶向治疗提供新思路。

摘要

最近发现，造血干细胞和祖细胞（HSPCs）中E1泛素激活酶UBA1的体细胞突变是成人发病的自炎症综合征VEXAS（vacuoles, E1 enzyme, X linked, autoinflammatory, somatic）的病因¹。VEXAS中的UBA1突变会导致HSPC和髓系细胞（而非淋巴系细胞）的克隆扩增。尽管该病的严重性和发病率较高，但UBA1突变如何引发多器官自炎症和血液系统疾病的具体机制尚不清楚。在本研究中，我们利用体细胞基因编辑技术在原代巨噬细胞和HSPCs中模拟VEXAS相关的UBA1突变。暴露于炎症刺激下的Uba1突变巨噬细胞会经历由Caspase-8和RIPK3-MLKL介导的异常凋亡和坏死过程。因此，在TNF或LPS诱导的炎症反应中，UBA1抑制剂TAK-243会以RIPK3-Caspase-8依赖的方式加剧炎症。相反，HSPCs中的Uba1突变会独立于RIPK3-Caspase-8机制引发未折叠蛋白反应和髓系细胞偏向。从机制上看，Uba1突变巨噬细胞的异常细胞死亡与Lys63/Met1（即线性）多泛素化过程中的动力学缺陷有关。总体而言，我们的研究结果将VEXAS的发病机制与其他罕见的单基因自炎症综合征联系起来；揭示了由泛素化级联反应顶端突变引起的特定泛素相关缺陷；并支持针对VEXAS中炎症细胞死亡途径的治疗策略。