长效注射cabotegravir和rilpivirine在非洲HIV感染者中的96周疗效与安全性：CARES三期试验结果

本刊推荐：为解决非洲HIV感染者长期口服治疗的依从性挑战，研究人员开展了一项多中心、开放标签、非劣效性CARES试验，评估长效注射cabotegravir（CAB）和rilpivirine（RPV）每8周给药方案的疗效与安全性。96周结果显示，长效治疗组病毒载量（VL）<50 copies·mL-1的比例达97%，非劣效于标准口服治疗组（97%，差异-0.4%；95%CI -3.1%~2.0%），且安全性良好。该研究为长效抗逆转录病毒疗法在非洲公共卫生项目中的应用提供了关键证据。

在撒哈拉以南非洲地区，每日口服抗逆转录病毒疗法（ART）仍是HIV感染者的标准治疗方案。尽管世界卫生组织（WHO）推荐的三药方案（如替诺福韦+拉米夫定+多替拉韦）在当地试验中显示出良好的病毒抑制效果，但每日服药对长期治疗的依从性仍构成挑战。尤其在农村或医疗资源匮乏地区，患者可能因交通不便、药物供应不稳定或病耻感等因素漏服药物，增加病毒学失败和耐药性风险。近年来，长效注射疗法为HIV治疗带来了新希望。其中，cabotegravir（CAB，一种整合酶链转移抑制剂）和rilpivirine（RPV，一种非核苷类逆转录酶抑制剂）组成的双药方案，在欧美国家的注册试验中已证实能有效维持病毒抑制并提升治疗满意度。然而，该方案在非洲人群中的长期疗效和安全性数据仍缺乏——非洲患者中女性比例高、多数有非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）用药史、病毒亚型以A1、C、D为主，这些因素可能影响长效疗法的效果。为此，研究团队开展了CARES试验，旨在评估在非洲公共卫生体系下，从标准口服治疗转换至长效注射CAB+RPV方案的96周疗效与安全性。

研究采用多中心、随机、开放标签、非劣效性设计，在乌干达、肯尼亚和南非的8个中心招募512名已接受一线口服治疗且病毒载量（VL）<50 copies·mL^-1的HIV-1感染者，按1:1随机分组：长效治疗组接受CAB（600 mg）和RPV（900 mg）肌内注射，每8周一次（可选4周口服导入期）；口服治疗组继续原方案。主要终点为第96周时VL<50 copies·mL^-1的比例（非劣效界值10%）。关键技术方法包括：意向治疗暴露人群分析、FDA快照算法评估病毒学结局、外周血单核细胞存档病毒DNA测序（用于基线耐药和亚型分析）、双能X线吸收测定法（DEXA）监测体成分变化，以及通过医学结局研究HIV量表（MOS-HIV）和HIV治疗满意度问卷（HIVTSQ）评估生活质量与治疗偏好。

参与者 disposition

截至96周，长效治疗组255人中97%（247/255）实现病毒抑制，口服治疗组257人中97%（250/257）达到相同终点（差异-0.4%，95%CI -3.1%~2.0%），满足非劣效性标准。两组基线特征平衡，74%参与者有NNRTI暴露史。病毒亚型分析显示55%为A1亚型（未发现A6亚型），基线耐药突变比例较低（RPV耐药突变7%，CAB耐药突变10%）。

主要和次要疗效结局

敏感性分析和亚组结果均支持非劣效性。但在长效治疗组中，4例（2%）出现确认的病毒学失败（口服组无失败），其中3例检测到对CAB和RPV的新耐药突变（1例中度耐药，2例高度耐药）。值得注意的是，基线有RPV耐药突变者的病毒抑制率较低（长效组79% vs. 口服组94%），但差异无统计学意义（P=0.71）。

病毒学失败和耐药性

4例失败者中，3例有病毒序列数据，均出现CAB和RPV的双重耐药突变。但切换至标准口服方案（多替拉韦+替诺福韦+拉米夫定）后，3例实现病毒再抑制。亚型A1与非A1亚型的失败率无显著差异（均为2%），而基线肥胖未增加失败风险。

安全性

长效治疗组≥3级不良事件发生率为16%（41/255），高于口服组（9%），但多数与药物无关。注射部位反应常见（77%），主要为1-2级疼痛，仅1例因注射部位脓肿停药。严重不良事件两组相当（长效组12例 vs. 口服组9例），无药物相关死亡。

探索性结局

女性长效治疗者体重、BMI增加更显著，肥胖新发率更高（14% vs. 口服组4%），DEXA显示其脂肪量相对增加（尤其是躯干和肢体脂肪），而口服组女性呈现脂肪减少趋势。此外，女性长效治疗者启用降压药比例更高（12% vs. 3%），血脂指标（总胆固醇、甘油三酯）上升更明显。男性组差异较小。CD4计数两组无显著变化。

以人为中心的结局指标

长效治疗组治疗满意度评分提升更显著（调整后均值差9.6%，P<0.0001），且>99%参与者偏好长效方案。生活质量评分组间无差异。

本研究首次在非洲公共卫生体系下证实，长效CAB+RPV方案在96周内维持病毒抑制的效果不劣于标准口服治疗，为资源有限地区推广该方案提供了循证依据。尽管长效组病毒学失败率略高且耐药风险存在，但失败后切换至标准方案仍能实现再抑制，提示对后续治疗选项影响有限。值得注意的是，基线耐药突变（尤其是RPV耐药）可能增加失败风险，但常规基因型检测在非洲场景下的可行性及性价比仍需权衡。此外，女性患者体重增加和代谢变化需引起关注，可能与停用替诺福韦（已知有体重抑制效应）有关。总体而言，长效疗法的高治疗满意度及依从性优势，使其成为非洲HIV防控体系的有益补充。WHO已基于该试验结果，将CAB+RPV长效方案列为成人HIV感染者转换治疗的替代选项，标志着长效HIV治疗在公共卫生实践中的新纪元。