淋巴样基因表达调控小胶质细胞神经保护功能的新机制——PU.1转录因子在阿尔茨海默病中的关键作用

本研究针对阿尔茨海默病(AD)中小胶质细胞功能失调的关键问题，通过单细胞测序、空间转录组学和基因编辑技术，首次发现PU.1转录因子下调可诱导小胶质细胞表达CD28等淋巴样受体，形成神经保护性表型。该研究揭示了PU.1lowCD28+小胶质细胞通过抑制神经炎症、促进淀粉样斑块清除和改善突触功能，显著延缓5xFAD小鼠疾病进展。这一发现为AD免疫治疗提供了新靶点。

在阿尔茨海默病研究领域，小胶质细胞作为大脑的免疫哨兵，其功能状态决定疾病走向的谜题一直困扰着科学家。虽然已知小胶质细胞对淀粉样斑块的反应存在从神经保护到神经毒性的两极分化，但调控这种功能转换的核心机制始终成谜。更令人困惑的是，为何某些患者即使存在大量斑块仍能保持较好认知功能？这种个体差异是否与小胶质细胞的功能状态有关？

为解开这一谜团，由Pinar Ayata和Anne Schaefer领导的研究团队在《Nature》发表了突破性研究。他们发现转录因子PU.1的表达水平是小胶质细胞功能命运的"决策开关"，而表达CD28等淋巴样受体的PU.1^low小胶质细胞亚群在抑制神经炎症、延缓疾病进展中发挥关键作用。

研究团队采用多维技术手段：利用5xFAD转基因小鼠模型和人类死后脑组织进行免疫荧光分析；通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)和空间转录组学(MERFISH)解析小胶质细胞异质性；采用微胶质细胞特异性基因敲除技术构建PU.1条件性敲除小鼠；运用染色质可及性测序(ATAC-seq)分析表观遗传调控机制；通过核糖体图谱分析(TRAP)验证蛋白翻译活性；结合行为学测试和电生理记录评估认知功能改善效果。

研究结果揭示了一个精密的调控网络：

淀粉样斑块相关小胶质细胞包含PU.1^low亚群

通过单细胞测序和免疫染色发现，5xFAD小鼠和AD患者脑内存在独特的PU.1^low小胶质细胞亚群，这些细胞优先定位于淀粉样斑块周围，且不依赖于CSF1R信号通路存活。SYK-PLCγ2信号通路激活是PU.1下调的关键机制，当使用TREM2和CLEC7A配体刺激或PLC激活剂处理时，可重现PU.1下调现象。

PU.1^low斑块相关小胶质细胞上调淋巴样基因表达

转录组分析显示PU.1^low小胶质细胞显著表达CD28、PD-1、CTLA-2A等典型淋巴样受体基因。核糖体图谱证实这些转录本确实被翻译成蛋白质，且在人类AD小胶质细胞单细胞数据中也观察到类似表达模式。

PU.1水平调控小胶质细胞淋巴样基因表达

通过构建小胶质细胞特异性PU.1基因敲除(PU.1-low)和过表达(PU.1-high)小鼠，证实PU.1下调足以诱导淋巴样基因表达程序。染色质可及性分析显示PU.1^low小胶质细胞获得T细胞样表观遗传特征。

PU.1^low小胶质细胞表现神经保护表型

在5xFAD背景下降低PU.1表达可显著增加CD28⁺小胶质细胞比例，减少I型干扰素反应基因(如Mx1)和补体基因表达，降低淀粉样负荷并促进斑块压实。更重要的是，PU.1^low小胶质细胞能有效抑制tau蛋白播散，保护突触完整性，改善长时程增强(LTP)和行为学缺陷，显著延长小鼠寿命。

小胶质细胞CD28调控炎症激活和淀粉样斑块负荷

尽管CD28仅表达于少数小胶质细胞，但其缺失导致广泛的促炎反应和淀粉样斑块增加。有趣的是，近期发现的TIM-3缺失引起的神经保护效应也与CD28⁺PU.1^low小胶质细胞扩增有关。

人类遗传学分析进一步验证了临床相关性：携带PU.1保护性等位基因的AD患者大脑中淋巴样基因表达小胶质细胞亚群比例更高，这与其认知功能保留密切相关。

这项研究确立了PU.1-CD28轴在小胶质细胞功能调控中的核心地位，揭示了神经保护性小胶质细胞状态转变的分子基础。更重要的是，研究提出了全新的治疗策略：通过调控小胶质细胞淋巴样免疫检查点受体，可能开发出针对AD的抗体免疫疗法。这种"微环境重编程"策略不同于传统的抗淀粉样蛋白治疗，着眼于增强大脑内在的保护机制，为阿尔茨海默病的治疗开辟了新途径。