哺乳动物纹状体中间神经元的保护与改变

哺乳动物大脑抑制性神经元的发展与进化分析显示，灵长类特有的TAC3神经元亚型存在于其他哺乳动物中，但存在基因表达差异（如啮齿类由Th取代TAC3）。通过跨物种单细胞测序和空间分析，发现初始神经元亚型在160百万年进化中高度保守，但发生迁移路径和信号基因（如CRABP1、TAC3）的分布式调整，提示脑进化主要依赖既有初始类型的重塑而非新类型产生。

在哺乳动物的进化过程中，大脑的大小、结构和功能存在显著差异。然而，这些差异是否源于进化中出现的新颖细胞类型，目前仍存在诸多未解之谜。此前的研究表明，灵长类动物中存在一种独特的纹状体抑制性神经元群体——TAC3神经元。但这些细胞类型在更广泛的分类学和发育学背景下的特征仍需进一步探讨。本研究通过分析10种哺乳动物的抑制性神经元基因表达，涵盖约1.6亿年的进化跨度，揭示了TAC3神经元在发育早期阶段所代表的保守性细胞群体，这一群体在猪和狐猴的皮层中同样存在。这一发现促使我们重新审视啮齿类动物，包括小鼠，这些动物原本被认为缺乏TAC3类型。通过针对小鼠MGE前体细胞的富集分析，我们发现TAC3初始类群在小鼠中以减少的TAC3表达和增加的TH表达为特征，这表明该类群在进化过程中经历了特定的表达变化。进一步的成年纹状体分析也支持了灵长类TAC3和小鼠TH纹状体抑制性神经元的同源性，并发现了小鼠腹内侧纹状体中罕见的TAC3亚群。这些结果表明，哺乳动物的神经元类型主要通过细胞类型在发育过程中的重新分配和功能细化进行演化，而非通过早期发育阶段的全新细胞来源。

人类大脑的神经元多样性早在19世纪末就被罗曼·卡哈尔所注意到。他指出，灵长类动物神经元的丰富性和形态多样性与“人类大脑的功能优势”相关。研究发现，皮层和纹状体的抑制性神经元主要在胚胎期从位于腹侧新皮层的侧脑室旁的前体细胞中产生，这些前体细胞在发育过程中受到空间和时间模式信号的影响，从而形成不同的抑制性神经元亚型。与皮层不同，大多数纹状体神经元是GABA能的，包括主要的投射神经元类型（棘突投射神经元；SPNs）。在小鼠中，纹状体抑制性神经元占总神经元的约10%，而在灵长类动物中则占15%至20%。这些细胞主要来源于胚胎期表达转录因子NKX2-1并位于中隔区（MGE）的前体细胞。研究还发现，TAC3表达的纹状体抑制性神经元在灵长类动物中占30%，但在最初的小鼠和狐猴纹状体调查中未被观察到，这表明它们可能是一种灵长类特有的细胞类型。

尽管在灵长类动物和啮齿类动物中观察到TAC3细胞类型，但该细胞类型在不同物种中的表达和分布存在显著差异。为了更全面地理解这些细胞类型的进化模式，我们分析了10种哺乳动物的抑制性神经元，包括胎生哺乳动物（如猕猴、大鼠、小鼠、兔子、猪和狐猴）和有袋类动物（如糖鼠和负鼠）。通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，我们利用10x Genomics Next GEM Single Cell技术对这些动物的皮层和纹状体进行了分析。为了减少结果的偏向性，我们对每个物种的细胞簇进行了下采样，使其不超过1000个细胞。通过Harmony算法进行整合，我们根据保守的标记基因对整合后的细胞簇进行了分类。

研究结果表明，初始阶段的抑制性神经元在物种间具有高度的相似性，且在不同物种中按照细胞类型而非物种进行分离。这说明在哺乳动物中，抑制性神经元的初始类群具有广泛的保守性。在不同物种的整合细胞簇中，我们观察到TAC3和MAF类群的高相关性，这支持了它们在灵长类和啮齿类动物中的同源性。此外，我们在小鼠中发现了TAC3类群的表达减少，同时TH表达增加的现象，这可能是进化过程中细胞类型表达模式的变化。在其他胎生哺乳动物（如兔子）中，我们发现TAC3表达的CRABP1/ETV1群体，这一群体在整合分析中被确认存在。这些发现表明，尽管TAC3细胞类型在灵长类动物中较为丰富，但在其他胎生哺乳动物中可能经历了表达模式的改变。

在灵长类动物和啮齿类动物的成年纹状体中，TAC3神经元和TH神经元可能代表了不同的细胞类型，但在发育过程中具有共同的起源。通过分析成年小鼠、猴子和人类的纹状体抑制性神经元，我们发现TH在灵长类动物的纹状体中主要存在于小部分的PTHLH/PVALB群体中，而在小鼠中则主要存在于MGE_CRABP1/TH类群中。进一步的基因表达分析显示，TH在灵长类动物和啮齿类动物中都标记了不同的纹状体抑制性神经元亚型，但表达模式存在差异。这些差异可能反映了进化过程中细胞类型在功能上的特化。

研究还发现，TAC3神经元在灵长类动物中具有特定的表达模式，但在小鼠中则被TH所取代。这种表达模式的转变可能是进化过程中细胞类型特化的结果。通过分析不同物种的发育数据，我们发现TAC3细胞类型在灵长类动物和啮齿类动物中都存在，但在不同的发育阶段和不同的组织区域中表现出不同的表达模式。这表明，尽管TAC3细胞类型在灵长类动物中较为丰富，但在其他胎生哺乳动物中可能经历了表达模式的改变。

此外，研究还探讨了不同物种中TAC3细胞类型的表达模式和分布。通过基因表达分析，我们发现TAC3细胞类型在灵长类动物中占比较高，而在小鼠中则较少。这可能反映了灵长类动物和小鼠在神经元类型进化过程中的不同路径。通过整合不同物种的发育数据，我们发现TAC3细胞类型在灵长类动物和啮齿类动物中具有高度的同源性，但表达模式和分布存在显著差异。这些差异可能与不同物种在进化过程中对细胞类型的利用和功能特化有关。

研究还探讨了TAC3细胞类型在不同物种中的功能差异。通过基因表达分析和细胞定位，我们发现TAC3细胞类型在灵长类动物和啮齿类动物中具有不同的功能特性。这可能反映了进化过程中细胞类型在不同物种中的特化。此外，研究还发现，TAC3细胞类型在灵长类动物和啮齿类动物中可能具有不同的发育轨迹，这可能与它们在不同物种中的进化历史有关。

综上所述，研究揭示了TAC3细胞类型在哺乳动物中的广泛存在，尽管在不同物种中表现出不同的表达模式和分布。这些发现表明，哺乳动物的神经元类型主要通过细胞类型在发育过程中的重新分配和功能细化进行演化，而非通过早期发育阶段的全新细胞来源。这一研究为理解哺乳动物神经元类型的进化提供了重要的见解，并为未来的研究指明了方向。