临床实践中司美格鲁肽与替尔泊肽对2型糖尿病患者心血管结局的比较：一项基于真实世界证据的试验模拟研究

语 为解决GLP-1受体激动剂与GIP/GLP-1双受体激动剂在心血管获益方面缺乏头对头比较的临床难题，本研究通过模拟SUSTAIN-6与SURPASS-CVOT试验设计，利用美国三大医保数据库（2018–2025年）纳入近百万患者，首次在真实世界中直接对比司美格鲁肽（semaglutide）与替尔泊肽（tirzepatide）的心血管效果。结果显示，两者在主要不良心血管事件（MACE）风险降低方面无显著差异（HR=1.06, 95%CI 0.95–1.18），且与活性对照药（杜拉鲁肽dulaglutide）或安慰剂代理药（西格列汀sitagliptin）相比均表现出非劣效性。研究证实了现代降糖药在广泛人群中的心血管保护作用的一致性，为临床决策提供了关键补充证据。

在全球范围内，心血管疾病仍是导致死亡的首要原因，而肥胖与2型糖尿病（T2D）是两大可干预的重要危险因素。据统计，美国超过40%的成年人患有肥胖症，且预计到2030年，这一比例将升至50%。当肥胖与糖尿病并存时，心肌梗死、卒中及过早死亡的风险显著叠加，给个人与社会带来沉重负担。近年来，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂已成为治疗肥胖与T2D的核心药物，其中司美格鲁肽（semaglutide）在临床试验中显示出对中高危心血管风险患者的心血管保护作用。而替尔泊肽（tirzepatide）作为葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）与GLP-1的双受体激动剂，虽在降糖与减重方面表现更优，但其心血管获益证据尚在积累中，且缺乏与司美格鲁肽的直接比较。在缺乏头对头随机对照试验（RCT）的情况下，临床决策只能依赖异质性试验人群的间接证据，这为优化治疗选择带来不确定性。

为填补这一空白，由Nils Krüger博士领衔的研究团队在《Nature Medicine》发表了一项大规模真实世界研究，旨在通过严谨的试验模拟与扩展队列分析，评估司美格鲁肽与替尔泊肽在临床实践中的心血管效果。研究分为三个步骤：首先，模拟SUSTAIN-6（司美格鲁肽对比安慰剂代理药西格列汀）与SURPASS-CVOT（替尔泊肽对比杜拉鲁肽）两项心血管结局试验，以验证研究设计的可靠性；其次，将人群扩展至常规临床实践中的低、中、高心血管风险患者；最后，直接比较替尔泊肽与司美格鲁肽的心血管结局。

研究主要依托美国三大医保数据库（Medicare、Optum Clinformatics、Merative MarketScan），覆盖2018年至2025年的患者数据。通过倾向评分匹配（PSM）平衡基线混杂因素，采用Cox比例风险模型计算风险比（HR），并以Kaplan-Meier曲线评估累积发生率。终点包括主要不良心血管事件（MACE，即心肌梗死、卒中或全因死亡）及其组分，同时评估心力衰竭住院、安全性指标和阴性对照结局。

Emulating Pivotal Cardiovascular Outcome Trials and Expanding Populations

研究首先成功模拟了SUSTAIN-6与SURPASS-CVOT试验。在SUSTAIN-6模拟中，司美格鲁肽对比西格列汀的MACE风险比为0.68（95%CI 0.60–0.77），与试验结果（HR=0.74）高度一致；但在全因死亡率方面出现分歧（模拟HR=0.58 vs. 试验HR=1.05），提示可能存在残余混杂。而在SURPASS-CVOT模拟中，替尔泊肽对比杜拉鲁肽的MACE风险比（0.83, 95%CI 0.69–1.01）与试验结果（HR=0.92）吻合良好，且所有终点均达到预设的一致性标准。这一步骤验证了研究框架的可靠性，并为后续分析提供方法学依据。

Applying learnings from benchmarks to expanded populations

基于模拟结果，研究在扩展队列中调整了终点定义：针对司美格鲁肽对比西格列汀的分析，为避免死亡率结果的潜在偏倚，新增了不含死亡的MACE复合终点（心肌梗死或卒中）；而替尔泊肽对比杜拉鲁肽及头对头比较则保留原终点。

Primary end point in expanded populations and high-risk subgroups

在扩展人群中，司美格鲁肽使用者1年心肌梗死或卒中风险为1.5%，显著低于西格列汀组的1.7%（HR=0.82, 95%CI 0.74–0.91）。替尔泊肽对比杜拉鲁肽的MACE（含死亡）风险比为0.87（95%CI 0.75–1.01），虽未达统计学显著性，但趋势一致。在头对头比较中，替尔泊肽与司美格鲁肽的1年MACE风险均为1.3%，风险比1.06（95%CI 0.95–1.18）表明两者效果相当。亚组分析显示，不同年龄、性别、合并SGLT2抑制剂使用或高危心血管风险患者中的结果总体一致。

Secondary, safety, and negative control end points

司美格鲁肽在扩展人群中显著降低心肌梗死（HR=0.81）和卒中（HR=0.84）风险；替尔泊肽在心力衰竭复合终点（住院、紧急访视或死亡）上优于杜拉鲁肽（HR=0.75）。安全性方面，两者均未增加胃肠道不良事件或尿路感染风险，且阴性对照结局（腰椎神经根病、腹疝）无显著关联，支持分析的有效性。

Subgroups and sensitivity analyses

敏感性分析显示，结果在“按用药持续”因果对比和调整血红蛋白A_1c（HbA_1c）后仍保持稳健。事后分析中，司美格鲁肽对比杜拉鲁肽的MACE风险比达1.24（95%CI 1.15–1.34），进一步佐证替尔泊肽与杜拉鲁肽的非劣效性。

本研究通过严谨的试验模拟与真实世界数据结合，首次证实司美格鲁肽与替尔泊肽在广泛临床人群中的心血管获益相当。其意义在于：第一，为缺乏头对头RCT的现代降糖药提供了直接比较证据；第二，展示了真实世界证据在补充RCT局限性的价值，尤其在快速发展的心血管代谢药物领域；第三，通过预先注册协议、透明化修正与多重敏感性分析，提升了观察性研究的可信度。尽管存在残余混杂、索赔数据准确性限制及外推性局限，但研究结果为临床实践与监管决策提供了及时、有力的参考，推动个体化治疗策略的优化。