ARD1是谷胱甘肽（GSH）合成的关键促进因子，也可能成为一种潜在的预后标志物…… 现已可供购买

肝癌中ARD1通过稳定GCLC mRNA促进谷胱甘肽合成并抑制铁死亡，靶向ARD1可增强索拉非尼疗效。

摘要

细胞内抗氧化剂谷胱甘肽（GSH）的异常上调与促进肿瘤增殖、诱导药物耐药性以及抑制多种恶性肿瘤（包括肝细胞癌（HCC）中的铁死亡（ferroptosis）有关。针对HCC中GSH上调的机制可能成为改善患者预后的治疗策略。在本研究中，我们利用全基因组CRISPR/Cas9筛选和靶向代谢组学技术，确定了乙酰转移酶ARD1是HCC中从头合成GSH的关键促进因子。值得注意的是，ARD1的上调与HCC患者中GSH水平升高和预后不良呈正相关。体内和体外功能实验表明，ARD1以GSH依赖的方式促进HCC细胞增殖并抑制铁死亡。基于LC/MS-MS的稳定同位素标记技术发现，ARD1通过稳定γ-谷氨酰半胱氨酸连接酶（GCLC）的催化亚基mRNA来增加GSH水平，这一过程由RNA结合蛋白PABPC1介导。从机制上讲，ARD1在Ki67位点乙酰化PABPC1，通过破坏PABPC1–导入蛋白α7复合物的形成从而增强其细胞质滞留。细胞质中的PABPC1随后与eIF4G相互作用，共同稳定GCLC mRNA，防止其降解，从而增加GSH的合成，并最终使HCC细胞对铁死亡产生抗性。此外，过氧化氢引起的氧化应激可抑制ARD1的泛素化及其降解，进而促进PABPC1向细胞质的转运并诱导GCLC的表达。抑制ARD1可增强索拉非尼（sorafenib）在具有高ARD1和GCLC表达的HCC肿瘤异种移植体中的铁死亡效应。总体而言，本研究揭示了氧化应激–ARD1–PABPC1–GCLC轴在HCC中GSH代谢重编程和铁死亡调节中的关键作用，并提出了一种基于铁死亡的HCC靶向治疗策略。

意义：

乙酰转移酶ARD1通过上调GCLC来促进肝细胞癌的进展，抑制铁死亡并促进谷胱甘肽的从头合成，可通过靶向ARD1来提高索拉非尼的治疗效果。