单细胞测序发现一种独特的难治性白血病亚型

急性淋巴细胞白血病（ALL）是最常见的儿童恶性肿瘤。这种疾病主要是B细胞谱系（B-ALL），但约15%的病例是T细胞表型（T-ALL）。T-ALL更具侵袭性，且更难治愈。不过，目前尚无可靠的遗传特征来识别预后不良的T-ALL患儿。

英国研究人员近日发现了一种独特的儿童T-ALL亚型，其特征为缺乏治疗应答和预后不良。他们根据特定标志物的表达得以鉴定，这些标志物反映了非经典T细胞状态的参与。

这篇题为“A non-canonical lymphoblast in refractory childhood T-cell leukaemia”的论文于11月12日发表在《Nature Communications》杂志上。

共同通讯作者、Wellcome Sanger研究所的Sam Behjati教授表示：“我们的研究表明，治疗耐药性T-ALL代表了完全不同的细胞类型，几乎可视为另一种疾病，其耐药性并非白血病细胞后天获得的特征。”

“这意味着我们首次能够可靠预测哪些患儿在初步治疗时有应答或无应答，这有望为T-ALL的风险适应性治疗铺平道路，” Behjati补充说。

在这项研究中，研究人员对21例T-ALL患儿的样本进行了单细胞RNA测序，总共分析了超过21万个细胞。他们还整合了儿童T-ALL队列的单细胞TCR测序、RNA测序和基因组测序数据，其中包含13例难治性病例，涵盖多种T-ALL基因型。

通过单细胞转录组数据，研究团队追踪到一组具有先天样淋巴细胞特征的难治性病例。根据基因组序列数据的系统发育分析，这群未成熟的血细胞可追溯至患者诊断时的样本。

这群细胞的特征是表达ZBTB16锌指转录因子基因，这为筛选难治性儿童T-ALL病例提供了策略，也有望带来新的治疗靶点。

通过整合多种免疫细胞类型的单细胞RNA-seq数据，研究人员发现与治疗耐药性相关的ZBTB16阳性细胞有着更广泛的转录组特征，类似于NK细胞和先天淋巴细胞。相反，ZBTB16阴性的T-ALL患儿则具有与经典T细胞相同的转录特征。

“本研究的关键发现在于，一群独特的T淋巴母细胞导致疾病变得难治。通过流式细胞术检测ZBTB16蛋白即可识别出这种非经典细胞类型，” 作者写道。

通过对另外37例T-ALL患儿的样本进行单细胞RNA测序，研究人员发现ZBTB16标志物或更广泛的细胞状态比较可识别出治疗应答不佳的儿童T-ALL病例。

同时，利用与ZBTB16阳性细胞匹配的29个基因组合，他们在另外两个大型队列中成功鉴定出难治性T-ALL病例。在这些病例中，ZBTB16或相关基因的表达与无事件生存期或总生存期较低相关。

研究人员进一步指出，这些发现有望在未来的临床实验中实现儿童T-ALL病例的分层，同时有助于揭示难治性母细胞群体的治疗薄弱点。

“尽管目前已在现有队列中进行了广泛验证，但当务之急是通过前瞻性队列验证我们的发现，” Behjati谈道。“为此，我们正计划在诊断T-ALL患儿时对这种细胞类型进行常规筛查。”