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DNA修复蛋白就像身体的编辑器一样，不断地发现并逆转对我们遗传密码的损害。长期以来，研究人员一直在努力了解癌细胞如何劫持其中一种称为聚合酶（Pol-theta）的蛋白质来维持自身的生存。但斯克里普斯研究所的科学家们现在已经捕捉到了Pol-theta活动的第一张详细图像，揭示了导致一系列癌症的分子过程。
DNA修复蛋白就像人体的编辑，不断寻找并逆转我们遗传密码中的损伤。研究人员长期以来一直努力理解癌细胞如何劫持其中一种蛋白——名为聚合酶θ（Pol-theta）的蛋白——以维持自身的存活。然而，斯克里普斯研究所的科学家们现在已经捕捉到了Pol-theta发挥作用的首批详细图像，揭示了导致多种癌症的分子过程。
这些发现于2025年2月28日发表在《自然·结构与分子生物学》杂志上，阐明了Pol-theta在结合断裂DNA链时会发生重大的结构重排。通过揭示Pol-theta的DNA结合结构——即其活性状态——该研究为设计更有效的抗癌药物提供了蓝图。
“我们现在对Pol-theta的工作方式有了更清晰的认识，这将使我们能够更精确地阻断其活性。”高级作者、斯克里普斯研究所教授Gabriel Lander说。
从技术上讲，Pol-theta是一种酶——一种加速化学反应的蛋白质，包括与细胞修复相关的反应。DNA损伤是细胞的常见问题，每天在我们体内总共发生数百万次。细胞通常使用高度精确的机制来修复这些断裂，但某些癌症——特别是那些源自BRCA1或BRCA2突变的癌症，如某些乳腺癌和卵巢癌——缺乏这种功能。相反，它们依赖于一种更容易出错的方法，由Pol-theta控制。
“Pol-theta是一个重要的靶点，许多制药公司认为它是治疗具有缺陷DNA修复途径癌症的有前景的方法。”第一作者、兰德实验室的前博士后研究员Christopher Zerio补充道。
尽管之前的研究已经绘制了Pol-theta部分结构的图谱，但该酶与DNA的相互作用并未被很好地理解。
“缺失的部分是Pol-theta如何真正与DNA结合，这对于药物开发是至关重要的。”
先前的研究表明，Pol-theta以两种形式存在：四聚体（四个酶的副本）和二聚体（两个副本）。但Pol-theta为何或如何在这两种形式之间转换一直是未知的。
在这项研究之前，Pol-theta的结构只在其非活性状态下被捕获，这使得关于该酶如何与DNA相互作用的知识存在重大空白。这就好比你从未见过开放的花朵，却试图确定蜜蜂是如何获取花蜜的。
“你知道这种相互作用必然会发生，但如果没有看到它，机制仍然是一个谜。”
利用冷冻电镜和生化实验，研究团队在捕捉Pol-theta修复DNA的过程中，意外发现了一个现象：每当Pol-theta结合到断裂的DNA链上时，它总是从四聚体转变为一种前所未见的二聚体构型。
一旦处于活性状态，Pol-theta通过两步过程修复DNA：首先，该酶在断裂的DNA链上寻找称为“微同源性”的小匹配序列。一旦找到匹配序列，Pol-theta就会将断裂的DNA链固定在一起，以便它们可以被缝合在一起——而无需额外的能量。大多数酶需要能量提升才能发挥作用，但Pol-theta依赖于匹配DNA序列之间的自然吸引力，使它们能够自行对齐。
“如果我们能够阻断这一过程，我们就能使依赖Pol-theta的癌症对治疗更加敏感。”
重要的是，Pol-theta在健康细胞中含量很低，这使其成为癌症治疗的一个有前景的靶点。与依赖Pol-theta作为有缺陷修复途径替代方案的癌细胞不同，健康细胞依赖于需要能量的更精确的修复机制——确保更精确的DNA修复。因为健康细胞不需要Pol-theta来维持生存，阻断该酶的活性可能不会对健康组织造成广泛的损害。
“大多数抗癌药物靶向的蛋白质也是健康细胞所需要的。专门靶向Pol-theta应该只会杀死癌细胞，降低治疗期间出现副作用的可能性。”
抑制Pol-theta的药物已经在临床试验中，但它们目前必须与其他疗法结合才能有效发挥作用。虽然这项研究可以为更精确的药物开发提供信息，但进一步的研究可能会揭示该酶在细胞功能中可能扮演的其他角色。
“我们还想了解Pol-theta为何以四聚体形式存在，以及它如何与其他DNA修复酶相互作用。这些见解可能会带来针对BRCA相关癌症的新方法。”
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