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由深圳先进技术研究院刘陈立教授和上海营养与健康研究所肖意传教授领导的研究小组利用基因工程菌株阐明了细菌治疗癌症的机制。
由深圳先进技术研究院刘陈立教授和上海营养与健康研究所肖意传教授领导的研究小组利用基因工程菌株阐明了细菌治疗癌症的机制。他们的研究成果于3月3日发表在《细胞》杂志上。
探索使用抗肿瘤细菌进行癌症治疗的历史可以追溯到19世纪60年代。尽管这一领域有着悠久的历史，但细菌癌症治疗的临床应用在安全性和有效性方面仍面临重大挑战。
合成生物学的最新进展使得新型抗肿瘤细菌的开发成为可能，为免疫肿瘤学研究开辟了新的途径。然而，这些细菌的实际应用受到阻碍，因为它们在逃避宿主免疫防御的同时激活抗肿瘤反应的机制尚不清楚。
在这项研究中，研究人员设计了一种减毒菌株——设计细菌1（DB1），它能够在肿瘤组织中高效生存和增殖，而在正常组织中则被清除，实现了显著的“肿瘤靶向”和“肿瘤清除”效果。
为了了解DB1如何同时实现这两种效果，研究人员研究了细菌与肿瘤之间的相互作用。他们发现，DB1的抗肿瘤效果与肿瘤内的组织驻留记忆（TRM）CD8?T细胞密切相关，这些细胞在接受DB1治疗后被重新激活并扩增。白细胞介素-10（IL-10）在介导这种效果中起着关键作用，其效果依赖于CD8?TRM细胞上白细胞介素-10受体（IL-10R）的高表达。
为了研究CD8?TRM细胞上IL-10R高表达的分子机制，研究人员进行了一系列计算和定量实验。他们发现，IL-10与CD8?TRM细胞上的IL-10R结合，激活STAT3蛋白，并进一步促进IL-10R的表达。这建立了一个正反馈回路，使细胞能够结合更多的IL-10，并产生非线性滞后效应，使得CD8?TRM细胞在肿瘤发生过程中“记住”之前的IL-10刺激。细菌诱导的IL-10激增利用了CD8?TRM细胞上IL-10R的高表达，激活并扩增CD8?TRM细胞以清除肿瘤细胞。
为了研究细菌治疗后肿瘤微环境（TME）中IL-10的来源，研究人员发现，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在DB1通过Toll样受体4（TLR4）信号通路刺激后上调IL-10的表达。有趣的是，IL-10降低了肿瘤相关中性粒细胞（TANs）的迁移速度，帮助DB1逃避快速清除。这些过程依赖于肿瘤相关免疫细胞中IL-10R的高表达，突出了IL-10R滞后效应的关键作用。
“我们的研究揭示了细菌癌症治疗中一个至关重要的、但此前尚未解决的机制。阐明的IL-10R滞后机制不仅提供了宝贵的见解，还为工程细菌的设计提供了指导原则，提高了安全性和有效性。”刘教授表示。
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