多族群精细定位揭示顺式调控变异对分子特征与疾病风险的遗传机制

来自多机构的研究人员开发了SuShiE模型，通过利用连锁不平衡异质性改进多族群cis-分子数量性状位点(cis-molQTL)精细定位，在TOPMed-MESA和GENOA研究中成功将基因定位率提升18.2%，并发现功能缺失不耐受基因存在跨族群异质性，为白细泡相关疾病的转录组-蛋白质组关联研究提供新工具。

这项研究提出共享单效应总和模型(SuShiE)，创新性地利用不同族群间连锁不平衡(LD)异质性特征，实现了三大突破：首先将cis-分子数量性状位点(cis-molQTL)的精细定位分辨率提升到新高度；其次能准确推断跨族群效应量相关性；最后可计算族群特异的表达预测权重。

通过大规模计算机模拟验证，该模型性能全面超越现有方法。当应用于TOPMed-MESA和GENOA研究中36,907个跨族群分子表型数据（涵盖mRNA表达和蛋白水平）时，SuShiE展现出三大优势：比现有方法多定位18.2%的基因、筛选出的候选变异更精简、功能富集特征更显著。

有趣的是，虽然多数基因的cis-molQTL结构在不同族群中高度保守，但在功能缺失不耐受基因中检测到明显的族群异质性。研究人员进一步将SuShiE推导的效应量应用于"全民健康计划"生物样本库，在六种白细泡相关性状的转录组-蛋白质组关联分析中，新发现25.4%的显著关联基因。这项技术为解析分子性状的cis-遗传架构提供了全新视角。