综述：前药光动力激活联合光疗在肿瘤治疗中的应用

时间：2025年7月22日

来源：Molecular Cancer

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这篇综述系统阐述了光激活前药（prodrug）在肿瘤治疗中的最新进展，重点探讨了通过共价键（如硫缩酮、酯键）和非共价作用（如疏水作用、π-π堆积）构建的光敏剂-药物偶联物（photosensitizer-drug conjugates），及其在时空精准控制药物释放、增强光动力疗法（PDT）与化疗协同效应方面的机制优势，为开发靶向性更强的癌症治疗方案提供了新思路。

光动力疗法的发展与挑战

光动力疗法（PDT）作为成熟的局部光疗方法，利用光敏剂（photosensitizer, PS）在光照下产生活性氧（ROS）选择性杀伤肿瘤细胞。从1993年临床获批至今，PS已迭代至第四代：第一代血卟啉衍生物（HpD）存在组织穿透差和皮肤光敏问题；第二代5-氨基酮戊酸（5-ALA）提升选择性；第三代纳米技术修饰增强靶向性；而具有聚集诱导发光（AIE）特性的第四代PS展现出高量子产率和优异光稳定性。然而，PDT仍面临组织穿透深度有限和耗氧严重两大瓶颈，单药治疗难以实现肿瘤根除。

光激活前药的分类与作用机制

前药设计通过化学修饰降低药物毒性，在靶点处激活释放活性成分。光激活前药通过共价或非共价方式将PS与化疗药物结合，实现光照触发精准释放。其核心机制依赖PS产生的两类ROS：I型通过电子转移生成羟基自由基（·OH）和超氧阴离子（O₂^·-），缺氧环境下仍有效；II型通过能量转移生成单线态氧（¹O₂），但严重依赖氧浓度。硫缩酮（TK）键等ROS敏感连接键在氧化应激下断裂，实现药物控释。

共价偶联策略的创新应用

共价连接确保前药系统在递送过程中的稳定性。典型案例包括：

硫缩酮键系统：如CPT-TK-HPPH/Pt-NP，660 nm激光触发ROS裂解TK键释放喜树碱（CPT），结肠癌治疗中实现11.64%的细胞存活率。
酯键系统：T-P前药在酸性肿瘤微环境中被酯酶激活，同时产生I/II型ROS，通过细胞焦亡（pyroptosis）诱导癌症干细胞（CSC）死亡。
X射线激活系统：T-TKNPVP纳米载体穿透颅骨，X射线引发ROS释放紫杉醇（PTX），胶质母细胞瘤模型中累积释放率达68.1%。

非共价组装系统的独特优势

非共价作用克服了对称结构分子自组装难题：

疏水作用驱动：Ce6@PPE-TK-DOX NPs通过疏水核心封装PS与阿霉素，光照下TK键断裂实现86.9%的药物释放。
π-π堆积协同：PPTP@PTX2NP利用四苯基卟啉（TPP）与紫杉醇二聚体的π-π相互作用，在酸性微环境中解离并激活荧光成像引导的PDT。
多重作用整合：HAIR/CTF NPs通过透明质酸（HA）靶向和IR780光热效应，实现顺铂（CPT）与5-氟尿嘧啶（FUDR）的时空控释，三阴性乳腺癌模型显示100%药物释放。