Science：一个微小的RNA如何彻底改变肾脏疾病的研究！

细胞含有称为转移 RNA（tRNA）的辅助分子，它们携带构建蛋白质的构件（氨基酸）。

细胞中含有一种名为转移RNA（tRNA）的辅助分子，它们携带着构成蛋白质的构件（氨基酸）。这些tRNA可以被分解成更小的片段，称为tRNA衍生RNA（tsRNA或tDR），它们承担着新的功能——帮助细胞应对压力和挑战性环境。

来自麻省总医院麻醉、重症监护和疼痛医学系的Guoping Li博士，麻省总医院心血管研究中心的 Saumya Das 博士领导的一研究小组重点研究了一种名为 tRNA-Asp-GTC-3'tDR 的特定 tDR，它在应激状态下会变得更加丰富。

tRNA-Asp-GTC-3'tDR 在肾细胞中处于基线状态，并在细胞培养物和几种小鼠肾病模型中响应疾病相关的应激信号而增加。重要的是，在先兆子痫和早期肾病等人类疾病中，其水平也较高，这表明其作为生物标志物或治疗靶点的潜力。

tRNA-Asp-GTC-3'tDR 通过调节名为自噬的关键过程来帮助保护肾脏细胞。自噬是细胞分解并重复使用自身成分的关键过程。在肾脏疾病模型中，阻断 tRNA-Asp-GTC-3'tDR 会导致更严重的肾脏损害，包括细胞死亡、炎症和瘢痕形成。

tDR独特的折叠形状

为了测试提高这种tDR是否有效，研究人员开发了一种提高小鼠肾脏中tDR水平的方法。当这种tDR水平较高时，小鼠的肾脏保护作用更强，瘢痕、炎症和损伤更少。

他们还了解到，tDR独特的折叠形状（称为G-四链体）对其保护作用至关重要。这种形状有助于它与管理自噬的蛋白质结合，使其成为未来肾脏疾病治疗的潜在新靶点。

研究人员试图确定新型 tRNA-Asp-GTC-3'tDR 的调节和功能，这种 tRNA 在不同类型的细胞中随着压力而显着增加，并且在代谢活跃的组织和细胞中在基线时以高水平表达。

精密工具解锁关键RNA分子的治疗潜力

研究人员开发了评估其生物合成的新工具，以及利用机器学习方法选择性地沉默该分子并递送/提高其水平的试剂。这些工具可以精确控制其水平，以研究其在细胞培养和疾病模型中的作用和治疗潜力。

结果他们发现低氧应答trna - asp - gtc -3 - tdr通过调节自噬通量维持肾细胞稳态，并在应激反应中发挥关键作用。在动物模型和人细胞培养中，trna - asp - gtc -3 - tdr水平急剧升高，以增强自噬通量，防止细胞损伤、炎症和纤维化。

这一正在开发平台和工具来研究这种tDR在肾脏和心脏疾病中的治疗潜力。这些新工具将有助于确定治疗的安全性、持久性和毒性。

此外，研究人员正在开发基于cas13的RNA编辑工具来增强内源性tDR的表达，这是一种更有效的方法来操纵细胞自身的tDR。

A hypoxia-responsive tRNA-derived small RNA confers renal protection via RNA autophagy