NSUN2介导的FSP1 mRNA m5C甲基化通过抑制铁死亡促进急性髓系白血病进展

本研究揭示了RNA甲基转移酶NSUN2通过催化FSP1 mRNA 3'UTR区m5C修饰，经YBX1介导的稳定性调控增强铁死亡抵抗的新机制。研究人员发现NSUN2/FSP1轴在AML中异常激活，通过靶向抑制该通路可协同增强铁死亡诱导剂和化疗药物敏感性，为克服AML治疗耐药提供了新型联合治疗策略。

急性髓系白血病（AML）是成人最常见的恶性血液肿瘤，尽管近年来靶向治疗取得进展，但五年生存率仍低于30%，治疗耐药和复发仍是主要挑战。传统研究多聚焦于DNA甲基化或基因突变，而对RNA修饰特别是m⁵C（5-甲基胞嘧啶）在AML中的作用知之甚少。与此同时，铁死亡（ferroptosis）——一种由脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡方式，在肿瘤治疗中展现出巨大潜力，但其在AML中的调控机制尚未阐明。

浙江大学医学院附属第一医院血液病研究所的研究团队在《Molecular Cancer》发表的重要研究，首次揭示了RNA甲基转移酶NSUN2通过m⁵C依赖性调控FSP1（铁死亡抑制蛋白1）表达，促进AML细胞铁死亡抵抗的分子机制。研究人员通过整合临床样本分析、多组学技术和功能实验证实：NSUN2在AML患者中显著高表达且与不良预后相关，其通过催化FSP1 mRNA 3'UTR区m⁵C修饰，招募阅读蛋白YBX1增强转录本稳定性，从而维持FSP1蛋白水平并抑制脂质过氧化。靶向抑制NSUN2或FSP1可诱导线粒体超微结构改变，显著增强AML细胞对铁死亡诱导剂（RSL3/erastin）和BCL-2抑制剂venetoclax的敏感性。

研究采用的关键技术包括：303例AML患者队列的临床样本分析、RNA甲基化测序（Bis-seq）定位m⁵C修饰位点、CRISPR/Cas9介导的基因编辑、异种移植模型评估白血病负荷、透射电镜观察线粒体形态变化，以及基于BLISS模型的药物协同效应分析。

NSUN2驱动急性髓系白血病进展并预测不良预后

临床数据分析显示NSUN2在AML患者CD34⁺细胞中表达显著高于健康对照（P<0.0001），高表达患者总生存期明显缩短（P<0.0001）。功能实验证实NSUN2缺失导致AML细胞增殖抑制（EdU阳性细胞减少60%）和克隆形成能力丧失。小鼠模型显示NSUN2敲除使白血病负荷降低10倍，中位生存期从27天延长至43天（P=0.0001）。

NSUN2缺陷使AML细胞对铁死亡敏感

转录组分析揭示NSUN2缺失激活铁死亡通路（NES=1.90）。电镜观察到特征性线粒体皱缩和嵴溶解。NSUN2敲除使RSL3的IC₅₀降低1.98倍，并显著增强RSL3诱导的铁离子累积（6.2倍）和脂质过氧化（BODIPY氧化信号从7.1%升至42.6%）。

FSP1表达依赖NSUN2介导的RNA m⁵C修饰

整合甲基化与转录组数据发现30个共下调基因，其中FSP1预后相关性最强（HR=2.4）。Bis-seq精确定位FSP1 3'UTR区8个m⁵C位点（C1236-C1300），其甲基化水平在NSUN2敲除后降低50%。机制上，NSUN2催化m⁵C修饰促进YBX1结合，使FSP1 mRNA半衰期从19.75小时延长至5.47小时。

FSP1缺失抑制AML进展

FSP1在AML患者中高表达（P=0.0005）且预示不良预后（P=0.0059）。敲除FSP1使细胞增殖减少70%，小鼠模型白血病浸润降低80%（hCD45⁺细胞减少65%）。关键的是，仅野生型FSP1（非催化突变体G2A/E156A）能挽救铁死亡敏感性。

NSUN2抑制剂MY-1B展现抗白血病活性

MY-1B剂量依赖性降低全局m⁵C水平（IC₅₀=3.8-11.9μM），与venetoclax联用显示强协同效应（BLISS评分28.03）。原代AML细胞对MY-1B敏感，而正常CD34⁺细胞耐受良好。

这项研究首次建立了"NSUN2-m⁵C-YBX1-FSP1"表观转录调控轴，阐明了RNA甲基化通过非经典铁死亡通路（独立于GPX4）维持AML细胞存活的新机制。临床转化方面，NSUN2抑制剂MY-1B与现有疗法（尤其是venetoclax）的协同效应为克服AML耐药提供了创新组合策略。研究不仅拓展了对RNA修饰在血液肿瘤中功能的认识，也为开发靶向表观转录组-铁死亡交叉通路的新型治疗方案奠定了理论基础。