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本研究针对肝细胞癌(HCC)靶向治疗和免疫治疗响应率低的临床难题，通过组织微阵列(TMA)、空间转录组和单细胞测序技术解析CC趋化因子受体7(CCR7)在肿瘤微环境中的双重作用。研究人员发现肿瘤细胞高表达CCR7通过AKT/ERK通路促进上皮-间质转化(EMT)导致索拉非尼耐药，而基质细胞CCR7+免疫细胞浸润则与血管内皮生长因子C(VEGF-C)诱导的淋巴管新生及三级淋巴结构(TLSs)形成相关，显著增强抗PD-1疗效。该研究为HCC分层治疗提供了新型生物标志物和联合治疗策略。
肝细胞癌(HCC)作为全球癌症相关死亡的主要原因之一，其治疗面临两大瓶颈：一是多激酶抑制剂索拉非尼的耐药问题，约半数患者治疗后出现疾病进展；二是免疫检查点抑制剂(ICI)响应率不足30%。这种治疗困境背后，是HCC高度异质性的肿瘤微环境(TME)——既包含促进肿瘤进展的恶性细胞亚群，又存在可能被激活的抗肿瘤免疫组分。如何精准区分并靶向这些功能迥异的细胞群体，成为突破HCC治疗的关键科学问题。
复旦大学附属中山医院的研究团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表的重要研究中，聚焦CC趋化因子受体7(CCR7)这一在免疫细胞迁移和肿瘤转移中具有双重作用的分子，通过多组学分析和功能实验，首次系统揭示了CCR7在HCC不同细胞组分中的对立功能：在肿瘤细胞内促进EMT介导的耐药，而在基质细胞中则增强抗肿瘤免疫。这一发现为开发基于CCR7表达模式的精准治疗策略提供了理论依据。
研究团队运用了四项关键技术：1) 包含622例患者的组织微阵列(TMA)分析CCR7/VEGF-C的临床相关性；2) 空间转录组技术解析CCR7及其配体CCL21/CCL19的空间分布特征；3) 单细胞测序鉴定CCR7+细胞亚群组成；4) CRISPR-Cas9基因编辑构建CCR7敲除(KO)细胞系进行功能验证。
CCR7在肿瘤细胞高表达预示HCC不良预后
通过240例HCC患者的TMA分析发现，肿瘤细胞膜/质高表达CCR7与较短总生存期(OS)显著相关(p<0.0001)，且是独立预后因素。空间转录组显示CCR7在肿瘤区域特异性高表达，单细胞数据进一步证实HCC上皮细胞CCR7表达显著高于癌旁和其他肝脏肿瘤类型(p<0.05)。
敲除CCR7增强索拉非尼敏感性
在CRISPR-Cas9构建的HCCLM3-CCR7-KO细胞中，索拉非尼诱导的凋亡标志物(cleaved Caspase-3/PARP)显著上调，而EMT标记物(N-cadherin/Twist)下调。机制研究表明CCL21-CCR7轴通过激活AKT/ERK通路促进EMT，皮下移植瘤模型证实CCR7-KO使肿瘤对索拉非尼敏感性提高3倍(p<0.001)。
VEGF-C激活CCL21/CCR7轴促进TLSs形成
382例患者TMA显示VEGF-C高表达与基质CCR7+细胞浸润正相关(p=0.001)，且是OS的独立预测因子。动物实验发现外源VEGF-C通过上调淋巴管内皮标志物LYVE1(而非血管标志物CD31)促进淋巴管新生，使肿瘤内TLSs面积增加2.1倍(p<0.01)，其特征为CD20+B细胞与CD3+T细胞的簇状聚集。
VEGF-C联合抗PD-1显著增强疗效
在原位HCC模型中，VEGF-C使肿瘤内CCR7+CD11b+/CD68+/CD3+细胞浸润增加1.8-2.3倍(p<0.05)，与抗PD-1联用使荧光信号强度降低40%(p<0.01)。临床数据分析显示响应免疫治疗的患者肿瘤中CCR7×VEGF-C表达与TLSs评分呈强正相关。
这项研究创新性地提出了"CCR7双刃剑"理论：在肿瘤细胞中需抑制其促EMT作用以克服靶向治疗耐药，而在基质区则应增强其招募免疫细胞功能以改善免疫治疗响应。VEGF-C作为连接淋巴管新生与CCL21/CCR7轴的关键分子，其血清水平可能成为预测免疫联合治疗效果的生物标志物。该研究不仅为HCC的精准分型提供了新依据，更开创了同时靶向肿瘤细胞耐药性和免疫微环境重塑的联合治疗新范式，对胃癌、结直肠癌等内胚层来源肿瘤的治疗策略开发也具有重要启示。
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