编辑推荐：
本研究通过整合GIANT联盟和23andMe超过510万人的遗传数据，开发了针对不同祖先群体的BMI多基因评分(PGS)，在UK Biobank欧洲血统人群中解释了17.6%的BMI变异。研究发现PGS可预测从儿童期到成年的肥胖发展轨迹，早期干预效果及体重反弹风险，为肥胖的精准预防和治疗提供了重要工具。
肥胖已成为全球性健康危机，到2035年预计将影响全球过半人口。尽管减肥手术和药物等治疗手段有效，但其风险和可及性限制了广泛应用。更棘手的是，肥胖往往在儿童期就已显现并持续至成年，这使得早期预测和干预变得尤为重要。传统预测方法主要依赖临床指标，而固定于受孕时的遗传变异可能提供更早期的风险预警。近年来，多基因评分(PGS)在疾病预测方面展现出巨大潜力，但肥胖相关PGS在不同祖先群体中的适用性及其在生命周期各阶段和干预响应中的预测价值尚不明确。
美国密歇根大学(University of Michigan)的研究团队在《Nature Medicine》发表了一项突破性研究。研究人员利用GIANT联盟和23andMe超过510万人的遗传数据，开发了祖先特异性和多祖先BMI多基因评分，系统评估了其在跨祖先群体、生命周期各阶段及生活方式干预中的预测性能。
研究采用了多项关键技术：基于PRS-CS(x)算法开发多祖先PGS；利用UK Biobank进行参数调优；在包括UK Biobank、Million Veteran Program等8个独立队列中进行验证；通过线性混合模型分析干预试验数据；使用多水平模型追踪儿童期BMI发展轨迹。
研究结果显示，多祖先PGSLC在欧洲血统UK Biobank参与者中解释了17.6%的BMI变异，较既往PGSKhera提高1.9-2.6倍。在非欧洲血统人群中，预测性能从东亚裔美国人的16%到乌干达农村人群的2.2%不等。在ALSPAC研究中，高PGS儿童从2.5岁开始表现出加速的BMI增长和更早的脂肪反弹。将PGS加入出生时可获得的预测因子，使8岁BMI的解释方差从11%提升至21%。在生活方式干预试验中，高PGS者第一年减重更多(每标准差0.55kg)，但更易反弹。
"选择最佳表现的PGS"部分显示，线性组合的五祖先PGSLC在UK Biobank各血统亚群中表现最优，解释方差中位数为14.0%。"预测成人肥胖患病率"部分表明，PGSLC在欧洲血统人群中区分肥胖的AUC接近0.80。"童年和青春期"部分发现PGS效应从出生后的小效应迅速增强，到12岁时达到0.45标准差每PGS标准差。"从成年早期到中年"部分显示高PGS与更大体重增长相关。"对强化生活方式干预的反应"部分揭示高PGS者减重更多但反弹风险更高。
这项研究证实BMI多基因评分具有改善肥胖预测的潜力，特别是在生命早期实施时价值最大。研究开发的多祖先PGS性能显著优于既往评分，为肥胖风险分层提供了更精准的工具。值得注意的是，PGS在非洲血统人群中表现相对较弱，这反映了当前遗传研究中祖先多样性的不足。研究还发现高遗传风险者对环境干预更敏感的双刃剑现象，这对遗传咨询和个性化干预具有重要启示。这些发现将推动肥胖预测从传统临床指标向整合遗传和环境因素的精准医学模式转变，为早期预防和个性化治疗提供了科学依据。
生物通微信公众号
生物通 版权所有
