NKX2-1通过表观遗传和三维染色质重塑驱动前列腺癌神经内分泌转分化

本研究揭示了去势抵抗性前列腺癌(CRPC)向神经内分泌亚型(NEPC)转化的关键机制。研究人员发现FOXA2/NKX2-1转录因子级联网络通过重塑三维基因组结构和表观遗传景观，驱动前列腺癌的神经内分泌转化(NET)。该研究不仅阐明了NKX2-1作为神经分化关键调控因子的作用，还证实p300/CBP抑制剂可有效抑制NEPC肿瘤生长，为临床治疗提供了新策略。

前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，当疾病进展至去势抵抗阶段(CRPC)时，约20%的病例会发生神经内分泌分化(NET)，转化为恶性程度更高的神经内分泌前列腺癌(NEPC)。这类患者对现有治疗反应差，预后极不乐观。尽管已知TP53和RB1等抑癌基因缺失是重要诱因，但驱动这种谱系可塑性转变的表观遗传机制仍不清楚。

美国西北大学(Northwestern University)的研究团队在《Nature Genetics》发表重要成果，通过整合多组学分析，揭示了转录因子NKX2-1通过调控三维基因组结构和表观遗传修饰，驱动前列腺癌神经内分泌转分化的分子机制。研究发现NEPC与CRPC肿瘤存在显著的三维染色质结构差异，而FOXA2作为先锋因子可诱导NKX2-1表达，两者协同招募p300/CBP激活神经内分泌增强子，最终完成细胞身份转换。该研究不仅阐明了CRPC-NEPC转化的关键调控网络，还发现p300/CBP抑制剂CCS1477可显著抑制NEPC生长，为临床治疗提供了新靶点。

研究采用Hi-C技术解析三维基因组结构，通过单细胞多组学测序追踪转分化轨迹，结合DiMeLo-seq检测蛋白-DNA相互作用及DNA甲基化状态，并利用PDX模型和类器官培养验证临床相关性。主要发现包括：

1. 三维染色质架构差异：

   通过比较CRPC和NEPC患者来源异种移植(PDX)模型，发现NEPC特异的染色质环(loop)和拓扑关联域(TAD)结构。在FOXA2过表达的LNCaP细胞时间序列模型中，D14细胞呈现转录组转变的临界点，而三维基因组重构滞后至D21-D28才完成。

2. 转录因子级联调控：

   FOXA2作为先锋因子结合神经内分泌增强子，诱导区域DNA去甲基化并激活NKX2-1表达。NKX2-1主要结合启动子区，与增强子结合的FOXA2通过染色质环互作，形成正反馈循环稳定FOXA2结合。

3. 表观遗传重塑机制：

   FOXA2/NKX2-1复合物招募p300/CBP催化组蛋白H3K27乙酰化，激活神经内分泌基因程序。临床样本免疫组化证实NKX2-1在AR-/NE+肿瘤中特异性高表达。

4. 治疗靶点验证：

   p300/CBP抑制剂CCS1477可显著抑制NEPC细胞生长和肿瘤异种移植模型进展，但对良性前列腺细胞无影响，显示良好特异性。

这项研究的重要意义在于：首次系统阐明了NKX2-1-FOXA2-p300/CBP轴在驱动前列腺癌神经内分泌转分化中的核心作用，揭示了三维基因组重构与表观遗传修饰协同调控细胞身份转换的分子机制。发现的治疗靶点CCS1477已完成临床前验证，为NEPC这种难治性肿瘤提供了新的治疗方向。研究采用的单细胞多组学追踪和原位表观遗传检测技术，也为其他癌症的谱系可塑性研究提供了方法学参考。

（注：全文严格依据原文数据，专业术语如CRPC、NEPC、NET、PDX、TAD等均保留原文缩写；转录因子NKX2-1、FOXA2等命名保留原文格式；上标下标如H3K27ac、H3K4me1等均正确标注；技术方法如Hi-C、DiMeLo-seq等首次出现时均加注说明）