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全球首个治疗镰状细胞病的CRISPR药物获批

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2005年前后，当维贾伊·桑卡兰（Vijay Sankaran）还是哈佛医学院（Harvard Medical School）的一名医学博士研究生时，他的第一批临床病人之一是一位24岁的镰状细胞病患者，他的镰状细胞病让他们几乎每周都会疼痛。

在2000年代中期，Vijay Sankaran在哈佛医学院攻读医学博士（MD-PhD）期间，他首次接触到一位24岁的镰状细胞病患者。这位患者的病情导致其几乎每周都会经历剧烈的疼痛发作。

“这次接触让我思考，我们是否能为这些患者做更多？”Sankaran说。他现在是波士顿儿童医院的HMS Jan Ellen Paradise医学教授。

作为一名年轻的血液学家，Sankaran深知镰状细胞病患者的痛苦。这种疾病以畸形的镰状红细胞为特征，这些细胞会聚集并阻塞小血管，导致剧烈的疼痛危机、组织和器官损伤以及预期寿命缩短。

他还了解到，当时唯一的治疗方法是羟基脲，它可以减少镰状细胞的形成，但并非对所有患者都有效，且可能产生副作用。唯一的治愈机会是进行骨髓移植，但由于风险较大且需要匹配良好的供体，只有少数患者能够接受这种治疗。

Sankaran在血液学诊所的轮转经历让他决心改变这种疾病的治疗现状，他不仅希望在临床一线为患者提供帮助，还加入了HMS校友Stuart H. Orkin的实验室。Orkin是波士顿儿童医院和丹娜-法伯癌症研究所的HMS David G. Nathan杰出儿科学教授。

2008年，Orkin、Sankaran及其同事们实现了他们的愿景，发现了镰状细胞病的新治疗靶点。

2023年12月，通过CRISPR Therapeutics和Vertex Pharmaceuticals的开发努力，他们数十年的探索终于结出硕果，一种名为CASGEVY的新疗法获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。

这一决定标志着镰状细胞病治疗的新纪元，也是全球首个基于CRISPR/Cas9基因编辑技术的药物获批。

首个基因编辑药物的基础：从基础研究到临床突破

当Sankaran加入由联邦政府支持的Orkin实验室时，Orkin已经在红细胞发育和功能以及相关血液疾病的基础机制研究领域深耕数十年。

“在过去的40年里，Stu一直是这一领域的先驱，”Vertex公司的执行副总裁兼首席科学官、哈佛医学院（HMS）兼职遗传学高级讲师David Altshuler表示。他负责监督CASGEVY的开发工作。“通过他的研究，我们得以了解红细胞是如何工作的，它们在体内是如何发育的，尤其是基因突变是如何导致镰状细胞病的。”

镰状细胞病源于血红蛋白基因的突变，血红蛋白是红细胞中携带氧气的蛋白质。Orkin团队和其他研究者发现，血红蛋白有两种形式——胎儿型和成人型，只有成人型血红蛋白受到镰状细胞突变的影响，而胎儿型血红蛋白功能正常。然而，在出生后不久，胎儿型血红蛋白的生成会在体内关闭，成人型血红蛋白的生成则会接管。

Orkin一直在研究是否可以通过重新激活胎儿型血红蛋白来治疗镰状细胞病，但进展一度停滞。随后，在Sankaran的帮助下，结合来自美国国立卫生研究院的患者样本以及意大利撒丁岛团队的努力，全基因组关联研究的进展揭示了一个关键基因：BCL11A。

Sankaran和Orkin发现，BCL11A基因抑制胎儿型血红蛋白的生成。他们在《科学》杂志上发表的开创性论文开启了镰状细胞病研究的新纪元。

仅仅三年后，2011年，Orkin及其团队成员通过在镰状细胞病小鼠模型中去除BCL11A基因，成功激活了胎儿型血红蛋白的生成，并治愈了这些小鼠。这一成果为临床试验奠定了基础。

2013年，另一位加入Orkin实验室的血液学研究员Daniel Bauer（现为波士顿儿童医院的HMS唐纳德·S·弗雷德里克森医学副教授）发现，BCL11A基因中有一个特定的DNA序列，移除该序列可以显著降低该基因的活性。

随后，CRISPR/Cas9基因编辑技术应运而生，Bauer、Orkin及其同事们发现，通过单一的DNA切割可以削弱BCL11A基因的活性。

然而，将这一发现转化为安全有效的患者基因疗法仍面临巨大挑战。研究人员及其所在机构充分认识到这一工作的难度和重要性，通过非独家许可的方式将知识产权提供给相关公司。

将首个基因药物带给患者

2015年，David Altshuler在学术界工作了25年后，其中包括在哈佛医学院担任遗传学和医学教授的15年，决定全职加入Vertex公司。他希望为基因医学的范式转变贡献力量，尤其是将生物学见解转化为患者的治疗方案。

“我的关注点从发现转向了‘我们如何制造疗法？’”他解释道，“我们在寻找能够为患有严重疾病的患者带来变革性药物的新项目。”

Altshuler多年来一直关注Orkin实验室的研究工作，并曾在课堂上教授过Sankaran。在加入Vertex的第一天，他就决定投身BCL11A基因的研究。

“我们在寻找能够为患有严重疾病的患者带来变革性药物的新项目。”Vertex公司执行副总裁兼首席科学官David Altshuler说道。

在随后的九年中，Altshuler监督了由CRISPR Therapeutics和Vertex主导的一系列临床前和临床研究，推动了实验性疗法的进一步研发。

在临床试验中，这种疗法几乎为所有患者消除了小血管阻塞，这种阻塞也被称为血管闭塞性镰状细胞危象。

如今，CASGEVY已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗镰状细胞病患者，并在欧洲和中东的多个国家投入使用。

“能够参与其中，这是一份令人惊叹的礼物，”Altshuler表示。

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