纳米抗体靶向肿瘤微环境：癌症诊疗的新曙光

时间：2025年3月5日

来源：Molecular Cancer 27.7

编辑推荐：

为解决癌症诊疗难题，研究人员开展纳米抗体靶向肿瘤微环境研究，成果为癌症治疗带来新策略。

在癌症治疗的漫长征程中，人类一直在与这一顽疾进行着艰苦卓绝的 “战斗”。过去几十年，肿瘤学虽取得了显著进展，为癌症患者带来了众多治疗、诊断和预防的选择，如靶向疗法和免疫疗法等，这些疗法凭借精准打击癌细胞和调动人体自身免疫系统的力量，在抗癌战场上发挥着重要作用。然而，它们并非完美无缺，低响应率和潜在毒性等问题依然像沉重的枷锁，限制着癌症治疗效果的进一步提升，让无数患者和医疗工作者为之困扰。

在此背景下，纳米医学的出现犹如黑暗中的一丝曙光。它被寄予厚望，有望突破现有治疗手段的瓶颈，不仅能提高药物递送效率，增强治疗效果，还能更精准地预测和监测治疗反应。而纳米抗体（Nbs），作为纳米医学领域的一颗新星，因其独特的优势，成为了众多科研人员关注的焦点。它就像一把精确的 “分子钥匙”，能够特异性地打开肿瘤微环境（TME）中各种细胞和分子的 “大门”，为癌症的诊断和治疗开辟新的道路。

来自布鲁塞尔自由大学（Vrije Universiteit Brussel）、维尔茨堡大学（Julius-Maximilians-Universit?t Würzburg）等机构的研究人员，深入探索了纳米抗体在癌症诊疗中的应用，相关成果发表在《Molecular Cancer》上。

为开展此项研究，研究人员运用了多种关键技术方法。在纳米抗体的制备与修饰方面，通过基因工程技术获得针对不同靶点的纳米抗体，并对其进行化学修饰，如与荧光染料、放射性核素等结合。在纳米颗粒的制备与功能化过程中，利用多种材料制备纳米颗粒，如无机纳米颗粒、脂质体、生物材料衍生载体和合成有机纳米颗粒等，并通过不同的化学方法将纳米抗体与纳米颗粒进行偶联。在成像技术的应用上，采用单光子发射计算机断层扫描（SPECT）、正电子发射断层扫描（PET）、磁共振成像（MRI）等多种非侵入性分子成像技术，对纳米抗体和纳米颗粒在体内的分布、靶向效果等进行监测。此外，还利用细胞实验和动物模型对纳米抗体和纳米颗粒的治疗效果进行评估。

研究结果主要如下：

纳米抗体在肿瘤微环境中的分子靶点：肿瘤的发生和发展与肿瘤微环境密切相关，其中的免疫细胞、基质细胞和细胞外基质（ECM）等都在肿瘤的生长、免疫逃逸和治疗抵抗中发挥着重要作用。纳米抗体可通过靶向这些细胞和分子，调节肿瘤微环境，发挥抗癌作用。

免疫细胞功能的靶向调控：肿瘤微环境中的免疫细胞在正常情况下维持着体内平衡，但在肿瘤的影响下，它们会变得具有免疫抑制性，帮助肿瘤生长，或者免疫细胞的免疫监视功能会下降，导致抗肿瘤反应减弱。纳米抗体可以直接靶向并激活免疫细胞、调节免疫反应以及阻断免疫抑制途径，从而将这些细胞的表型转变为抗肿瘤状态。例如，通过抑制免疫检查点分子（IC），如细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA-4）、程序性死亡受体 1（PD-1）等，可增强抗肿瘤免疫反应。同时，纳米抗体还可用于可视化特定免疫细胞亚群，预测治疗效果和进行患者分层。
ECM 成分和基质细胞的靶向作用：ECM 成分和基质细胞是肿瘤微环境的重要组成部分，在肿瘤的发生和发展中起着关键作用。纳米抗体可靶向 ECM 中的纤维连接蛋白（FN）、腱生蛋白 - C（TNC）等成分，以及基质细胞中的癌症相关成纤维细胞（CAFs）、癌症相关内皮细胞等，抑制肿瘤的生长、侵袭和转移。
癌细胞的靶向治疗：纳米抗体可通过靶向癌细胞表面的生长因子受体、代谢途径相关分子、黏附和细胞间连接分子以及 “别吃我” 信号等，实现对癌细胞的精准打击。例如，针对人表皮生长因子受体 2（HER2）、表皮生长因子受体（EGFR）等靶点的纳米抗体，在癌症的诊断和治疗中展现出了良好的效果。

纳米抗体修饰的纳米颗粒：纳米抗体与纳米颗粒的结合，为癌症治疗带来了新的机遇。不同类型的纳米颗粒，如无机纳米颗粒、脂质体、生物材料衍生载体和合成有机纳米颗粒等，具有各自独特的性质，可作为纳米抗体的载体，实现药物的靶向递送和治疗效果的增强。研究人员探索了多种纳米抗体与纳米颗粒的偶联方法，以确保纳米抗体的正确定向和可及性，提高其靶向能力。
基于纳米抗体和纳米颗粒的诊断和治疗的临床转化：目前，已有一些基于纳米抗体和纳米颗粒的疗法获得了临床批准，如 Caplacizumab、Ciltacabtagene autoleucel 等。同时，还有许多相关的临床研究正在进行中，评估这些疗法在癌症诊断和治疗中的有效性和安全性。例如，KN046 作为一种人源化的抗 PD-L1/CTLA-4 双特异性纳米抗体 Fc 融合构建体，在多项临床试验中显示出了对多种实体瘤的良好治疗效果。

研究结论和讨论部分指出，纳米抗体在癌症诊疗领域展现出了巨大的潜力。通过精准选择靶点、优化纳米抗体和纳米颗粒的设计以及合理利用纳米技术和免疫学的创新成果，有望开发出更有效的癌症治疗策略。然而，目前该领域仍面临着诸多挑战，如纳米颗粒的可扩展合成、纳米抗体的高效稳定偶联、批次间的可重复性等问题，这些问题限制了纳米抗体和纳米颗粒在临床上的广泛应用。此外，肿瘤的异质性和耐药机制也增加了治疗的复杂性。尽管如此，随着个性化治疗的发展，基于肿瘤特异性生物标志物的定制治疗逐渐成为癌症治疗的重要方向。纳米抗体修饰的纳米颗粒有望在这一领域发挥重要作用，为癌症患者带来新的希望，推动癌症治疗领域的重大变革。